GPR56调控脑白质轴突髓鞘化的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81271329
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    邓医宇
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H0907.神经系统免疫异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

The promotion of endogenous axon remyelination is an attractive strategy for treatment of multiple sclerosis (MS). The differentiation and maturation of oligodendrocyte precursors (OPCs) are essential for myelination. Studies have shown that Id2/Id4 inhibits the differentiation and maturation of OPCs through interaction with Olig1/Olig2. Our previous data have shown that Gpr56 is involved in axonal myelination in the corpus callosum; however, its mechanism remains obscure. PLP:GFP/Gpr56-/- mice showed that the absence of GPR56 markedly reduced the number of mature oligodendocytes. Therefore, we hypothesize that Gpr56 knockout might upregulate expression of Id2/4 and its translocation into the nucleus. The translocation of Id2/4 inhibits the maturation of OPCs through interaction with Olig1/Olig2 and results in hypomyelination. This study attempts to elucidate the molecular mechanisms by which Gpr56 might modulate the axonal myelination using confocal microscopy, co-immunoprecipitation, in situ hybridization etc. It is envisaged that Gpr56 may serve as a potential therapeutic target for remyelination in MS.
促使内源性轴突再髓鞘化是治疗多发性硬化(MS)的重要策略。少突胶质前体细胞（OPCs）分化成熟是轴突髓鞘化的必要条件，研究表明Id2/Id4与转录因子Olig1/Olig2相互作用可以抑制OPCs分化成熟。我们前期研究发现Gpr56参与了脑白质轴突髓鞘化，然而其机制不明。进一步转基因动物实验显示：Gpr56基因敲除致胼胝体中成熟的GFP: PLP+ OLs数目明显减少，表明Gpr56促进了OPCs分化成熟。由此，我们推测Gpr56基因敲除后诱导Id2/Id4高表达并向核内移位，与Olig1/Olig2结合而抑制OPCs分化成熟是导致轴突低髓鞘化的重要原因。本项目拟采用激光共聚焦、免疫共沉淀、原位杂交等方法，以阐明Gpr56基因调控轴突髓鞘化的分子机制，为确立GPR56作为促进MS轴突再髓鞘化治疗新靶点提供充分的科学依据。

结项摘要

少突胶质前体细胞（OPCs）分化成熟和神经元轴突正常发育是轴突髓鞘化的必要条件，Gpr56参与了脑白质轴突髓鞘化，然而其机制不明。本课题研究的目的是探讨Gpr56影响轴突髓鞘化的分子机制。筛选出Gpr56基因杂合型(Gpr56+/-)和敲除型(Gpr56-/-)小鼠，随机分为2组：Gpr56+/-和Gpr56-/-组。每组根据小鼠出生后时间分为出生后7天、14天、21天、28天(P7d、P14d、P21d、P28d)四个亚组。应用FluoroMyelin染色观察出生后P7d、P14d、P21d、P28d Gpr56+/-和Gpr56-/-小鼠脑胼胝体内髓鞘形成。应用免疫组化染色和Western Blot方法监测髓鞘碱性蛋白(MBP)和2、3-环核苷酸3-磷酸二酯酶 (CNPase)、髓鞘蛋白脂质蛋白(PLP)、神经纤维丝蛋白(NF-200)在P7d、P14d、P21d、P28d GPR56+/-和GPR56-/-小鼠脑胼胝体白质中的表达；用荧光免疫组化染色观察P7d GPR56+/-和GPR56-/-小鼠胼胝体内PDGF-aR阳性（PDGF-aR+）即少突胶质前体细胞(OPCs)的数量。用原位杂交检测P28d GPR56+/-和GPR56-/-小鼠胼胝体内髓鞘蛋白脂质蛋白(PLP)阳性(PLP+)细胞数。用电镜观察P28d小鼠胼胝体白质内轴突髓鞘化，比较轴突髓鞘的厚度和轴突直径的大小。用P1d Gpr56+/-和Gpr56-/-小鼠皮质做体外神经元培养，观察两组神经元轴突的长短；用P1d Gpr56+/-和Gpr56-/-小鼠皮质做体外OPCs培养并诱导其分化成熟，观察pro-oligodendroblast、immature oligodendrocyte和mature oligodendrocyte阶段O4+细胞百分比。与Gpr56+/-小鼠比较，MBP、CNPase、PLP和NF-200蛋白在P14d、P21d、P28d Gpr56-/-小鼠脑胼胝体白质中的表达明显下降，胼胝体中髓鞘的形成明显减少。荧光免疫组化和原位杂交结果显示P7d GPR56+/-和GPR56-/-小鼠胼胝体内PDGF -aR+ 细胞数量无差异，但P28d GPR56+/-小鼠胼胝体内PLP+细胞数明显多于P28d GPR56-/-小鼠。电镜见P28d Gpr56-/-小鼠脑胼胝体白质内

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Astrocyte-derived proinflammatory cytokines induce hypomyelination in the periventricular white matter in the hypoxic neonatal brain.
星形胶质细胞衍生的促炎细胞因子诱导缺氧新生儿脑室周白质髓鞘形成不足。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0087420
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Deng Y;Xie D;Fang M;Zhu G;Chen C;Zeng H;Lu J;Charanjit K
  • 通讯作者：
    Charanjit K
革兰阴性杆菌血流感染病原菌特征及易感因素分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    实用医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林琼瑜;陈朦朦;孙诚;曾红科
  • 通讯作者：
    曾红科
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中华危重病急救医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓医宇
  • 通讯作者：
    邓医宇
G蛋白偶联受体56对小鼠脑胼胝体轴突髓鞘化的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    临床神经病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓医宇
  • 通讯作者：
    邓医宇
G蛋白偶联受体56参与轴突发育和髓鞘化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华急诊医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓医宇
  • 通讯作者：
    邓医宇

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其他文献

白介素-1β对脓毒症幼鼠海马SNAP-25表达的影响
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    邓医宇
重症监护病房内血流感染危险因素及预后分析
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中华急诊医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓医宇;申凤彩;林琼喻;陈朦朦;孙诚;曾红科
  • 通讯作者：
    曾红科
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华危重病急救医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓医宇;韩钱鹏;申凤彩;陈朦朦;曾红科
  • 通讯作者：
    曾红科

其他文献

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IL-1β介导脓毒症新生小鼠脑白质轴突低髓鞘化的分子机制
  • 批准号：
    81471237
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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