ARDS时Wnt/β-catenin-p130/E2F4调控细胞周期影响MSC向肺泡上皮分化的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81471843
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    郭凤梅
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    H1602.器官功能衰竭与支持
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Diffuse alveolar epithelial cells injury is the major pathology of ARDS. Effective repair of damage alveolar epithelial has a key role to the treatment and the improvement the prognosis of ARDS. Our previous experiments have confirmed the activation of canonical Wnt pathway promoted exogenous mesenchymal stem cells (MSC) to homing into lung tissue and differentiation into lung epithelial cells in acute respiratory distress syndrome (ARDS) mice. Many studies found that the cell cycle involved in differentiation of MSC, and the canonical Wnt pathway can regulate the p130/E2F4 patheway which is the key regulators of the cell cycle. We hypothesize that canonical Wnt pathway promotes the differentiation of MSC into lung epithelial cells through regulation of p130/E2F4 pathway. In this study, MSC is co-cultured with lung epithelial cells injured by lipopolysaccharide, and the p130/E2F4 pathway is regulated through gene modification mediated by lentivirus transfection, then to assay the effect of the p130/E2F4 pathway on the differentiation of MSC into lung epithelial cells.In addition ,we assay the effect of p130/E2F4 pathway on the homing and differentiation of MSC into lung epithelial cells , and the lung injury repair after LPS challenged in mice.It may illustrate that the effect of activation of canonical Wnt pathway on promotion of differentiation of MSC into lung epithelial cells is achieved by regulating the cell cycle through regulation of the p130/E2F4 pathway. This study may provide an evidence for lung epithelium repair in ARDS and facilitate the further improvement of MSC-based treatment for ARDS.
弥漫性肺泡上皮损伤是ARDS的基本病理改变，有效修复损伤肺泡上皮对治疗ARDS具有关键作用。我们前期实验已证实Wnt经典通路能促进外源性MSC向ARDS小鼠损伤肺组织归巢并分化为肺上皮细胞。细胞周期在MSC定向分化中发挥关键作用，p130/E2F4是调控细胞周期的重要途径，而Wnt经典通路能调节p130/E2F4，推测Wnt经典通路通过p130/E2F4途径调控MSC的细胞周期促进其向肺泡上皮细胞定向分化。本研究基于MSC和肺上皮细胞共培养模型，通过基因转染调控p130/E2F4途径，明确Wnt经典通路通过p130/E2F4调节细胞周期而促进MSC向肺泡上皮细胞定向分化；通过复制小鼠ARDS模型，给予p130/E2F4基因转染的MSC，观察其对MSC在肺内归巢、分化及肺上皮修复的影响，证实Wnt经典通路促进MSC分化通过p130/E2F4实现，为提高MSC对ARDS肺上皮修复提供新的依据。

结项摘要

弥漫性肺泡上皮损伤是ARDS的基本病理改变，有效修复损伤肺泡上皮对治疗ARDS具有关键作用。前期实验已证实经典Wnt通路能促进外源性MSC在ARDS小鼠肺内分化为肺上皮细胞，其具体机制不清。细胞周期在MSC分化中发挥关键作用，p130/E2F4是调控细胞周期的重要途径，而经典Wnt通路能调节p130/E2F4。推测经典Wnt通路通过调节p130/E2F4影响MSC的细胞周期进而调控其向肺泡上皮细胞定向分化。.本研究基于MSC和肺上皮细胞共培养模型，通过基因转染调控p130/E2F4途径，探讨Wnt/β-Catenin-p130/E2F4调控细胞周期进而影响MSC体外向肺泡上皮细胞分化的机制；并复制小鼠ARDS模型，给予高表达p130/E2F4的MSC，观察其对MSC在肺内归巢、分化及肺上皮修复的影响，揭示高表达p130/E2F4促进MSC分化，为提高MSC对ARDS肺上皮修复提供新的依据。.研究结果：（1）高表达p130或E2F4能促进mMSCs向AT II分化，其机制可能与G1期延长相关；（2）调控经典Wnt信号通路可影响mMSCs向AT II分化并影响mMSCs中p130/E2F4蛋白表达，其机制可能与G1+S期的变化相关；（3）高表达p130或E2F4能促进mMSCs减轻ARDS小鼠肺组织病理损伤、增加mMSCs在ARDS小鼠肺组织的存留、促进mMSCs在ARDS小鼠肺内向AT II分化、改善ARDS小鼠肺通透性并减轻ARDS小鼠肺纤维化。.该研究证实经典Wnt信号通路可通过调控p130/E2F4影响mMSCs向II型肺泡上皮细胞分化，其机制可能与延长mMSCs的G1期相关；高表达p130或E2F4能增加mMSCs在ARDS小鼠肺组织存留，并通过促进mMSCs向AT II分化，从而改善肺上皮通透性、减轻肺水肿程度并增强mMSCs改善肺纤维化的作用，更进一步促进mMSCs修复ARDS肺损伤。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（6）
专利数量（0）
Synergism of MSC-secreted HGF and VEGF in stabilising endothelial barrier function upon lipopolysaccharide stimulation via the Rac1 pathway.
MSC 分泌的 HGF 和 VEGF 通过 Rac1 途径在脂多糖刺激下协同稳定内皮屏障功能
  • DOI：
    10.1186/s13287-015-0257-0
  • 发表时间：
    2015-12-16
  • 期刊：
    Stem cell research & therapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Yang Y;Chen QH;Liu AR;Xu XP;Han JB;Qiu HB
  • 通讯作者：
    Qiu HB
Effect of High-Flow Nasal Oxygen Therapy on Postoperative Pulmonary Complications and Hospital Length of Stay in Postoperative Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis.
高流量鼻氧治疗对术后肺部并发症和术后患者住院时间的影响：系统评价和荟萃分析。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    J Intensive Care Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lu Z;Chang W;Meng S;Xue M;Xie J;Xu X;Qiu H;Yang Y;Guo F
  • 通讯作者：
    Guo F
LincRNA-p21 promotes mesenchymal stem cell migration capacity and survival through hypoxic preconditioning.
LincRNA-p21通过低氧预处理促进间充质干细胞迁移能力和存活
  • DOI：
    10.1186/s13287-018-1031-x
  • 发表时间：
    2018-10-25
  • 期刊：
    Stem cell research & therapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Meng SS;Xu XP;Chang W;Lu ZH;Huang LL;Xu JY;Liu L;Qiu HB;Yang Y;Guo FM
  • 通讯作者：
    Guo FM
Genetic Modification of Mesenchymal Stem Cells Overexpressing Angiotensin II Type 2 Receptor Increases Cell Migration to Injured Lung in LPS-Induced Acute Lung Injury Mice.
过度表达血管紧张素 II 2 型受体的间充质干细胞的基因修饰可增加 LPS 诱导的急性肺损伤小鼠中细胞向受损肺的迁移
  • DOI：
    10.1002/sctm.17-0279
  • 发表时间：
    2018-10
  • 期刊：
    Stem cells translational medicine
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Xu XP;Huang LL;Hu SL;Han JB;He HL;Xu JY;Xie JF;Liu AR;Liu SQ;Liu L;Huang YZ;Guo FM;Yang Y;Qiu HB
  • 通讯作者：
    Qiu HB
思考与解读Sepsis新定义和诊断标准
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华内科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭凤梅;邱海波
  • 通讯作者：
    邱海波

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    郭凤梅
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张曦文;郭凤梅;邱海波
  • 通讯作者：
    邱海波

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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