泛素C末端水解酶L1在脑卒中致缺血损伤中作用及对经典型蛋白激酶C gamma调节机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81400948
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    赵丽
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Stroke is the first cause of the Chinese disease death. Ischemic stroke is the most common type of stroke, but its clinical therapeutic effect is not ideal. The main reason is that the injury mechanism of ischemic stroke is not fully clear. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) and classical protein kinase C (cPKC) gamma are neuron-specific proteins. Our preliminary results found that UCH-L1 and cPKC gamma interacted with each other, and both of them participated in the cerebral ischemic injury. On this basis we will explore the role of UCH-L1 in ischemic injury and its regulatory mechanism on cPKC gamma in this study, using cPKC gamma knockout mice, cerebral artery occlusion (MCAO) induced ischemic stroke and oxygen-glucose deprivation (OGD) ischemia models. The techniques of fluorescence resonance energy transfer, siRNA interference, ubiquitin K48/K63 and UCH-L1 site-directed mutation will be used. The results obtained will enrich people's knowledge on injury mechanism of ischemic stroke and provide new drug targets for its clinical treatment.
脑卒中是目前中国人疾病死亡第一位原因，缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，但临床治疗效果并不十分理想，其主要原因在于缺血性脑卒中的损伤机制尚不完全清楚。泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)和经典型蛋白激酶C(cPKC)gamma均为神经元特异性蛋白，我们也初步发现二者均参与脑缺血损伤，并存在相互作用。在此基础上，本研究拟利用cPKC gamma基因敲除小鼠、大脑中动脉阻塞(MCAO)致缺血性脑卒中和神经元氧-糖剥夺(OGD)缺血模型，借助荧光共振能量转移、siRNA干扰、泛素K48/K63和UCH-L1定点突变等技术，明确UCH-L1通过cPKC gamma调节脑缺血损伤的作用及其分子机制，从而丰富人们对缺血性脑卒中损伤机制的认识，并为临床治疗提供新的药物作用靶点。

结项摘要

脑卒中是目前中国人疾病死亡第一位原因，缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，但临床治疗效果并不十分理想，其主要原因在于缺血性脑卒中损伤机制尚不完全清楚。泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)和经典型蛋白激酶Cγ(cPKCγ)均为神经元特异性蛋白。本研究利用cPKCγ基因敲除小鼠、大脑中动脉阻塞(MCAO)和神经元氧-糖剥夺(OGD)模型，借助Western blot、荧光共振能量转移、免疫共沉淀、神经功能评分、行为学检测、脑梗死体积、形态学检测、MTT和LDH等方法，明确cPKCγ/UCH-L1在脑缺血损伤的作用及其分子机制。. 本研究结果显示，cPKCγ对MCAO或OGD处理神经元具有保护作用，而UCHL1可以加重OGD诱导的脑皮层神经元损伤。cPKCγ与UCHL1之间的确存在着相互作用关系，且OGD后二者的相互作用更强。MCAO或OGD处理后，cPKCγ可抑制UCHL1蛋白表达水平，但并不影响其释放；cPKCγ可能通过IκB-α/NF-κB通路抑制UCHL1 mRNA表达水平。此外cPKCγ能够抑制UCHL1的活化。而UCHL1的抑制剂LDN-57444并不影响cPKCγ的表达。UCHL1不参与cPKCγ对缺血损伤神经元氧化应激和凋亡的影响，但cPKCγ/UCHL1可通过ERK-mTOR信号通路抑制自噬从而发挥神经保护作用。. 通过本课题研究，揭示cPKCγ/UCH-L1在脑缺血损伤中作用的分子机制，从而丰富人们对缺血性脑卒中损伤机制的认识，并为临床开发防治脑缺血/低氧性损伤药物提供了合适靶分子，同时为临床防治脑重大疾病提供了新的思路，具有潜在的临床应用价值。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
糖尿病脑病大鼠皮层中蛋白激酶Cgamma表达及作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国医药导报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王玥;杨秋实;韩松;罗艳琳;李俊发;赵丽
  • 通讯作者：
    赵丽
cPKCγ通过Akt-mTOR通路调节自噬减轻了缺血性中风小鼠脑神经元缺血损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Translational Stroke Research
  • 影响因子：
    6.9
  • 作者：
    Haiping Wei;Yun Li;Song Han;Shuiqiao Liu;Nan Zhang;Li Zhao;Shujuan Li;Junfa Li
  • 通讯作者：
    Junfa Li
糖原合酶激酶-3导致大鼠认知障碍的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    老年医学与保健
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王玥;胡文立;李淑娟;杨秋实;赵丽
  • 通讯作者：
    赵丽

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    赵丽
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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