以C5aR为新型胞内共刺激分子增强CAR-T抗白血病的基础与临床研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870121
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    赖沛龙
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Chimeric antigen receptor (CAR)-modified adoptive T-cell therapy is a promising new approach in cancer immunotherapy, and new strategies to improve its anti-tumor efficacy and safety are undergoing. Our previous studies have revealed that the B-cell acute lymphoblastic leukemia patients obtained complete remission (CR) exhibited an elevation of C5aR expression. In addition, we found C5aR activation promoted the differentiation of Th17 cells, a critical T subset required for cancer immontherapy. Based on our previous work, we hypothesize that “C5aR incorporation would augment CAR T-cell activity against tumors through Th17 cells expansion”. In this study, we have generated a novel CAR-T cells, namely BB-ζ-C5aR CAR T, and applied for patents. We next plan to use in vitro and in vivo models to investigate the potential antitumor effect of BB-ζ-C5aR CAR T and the molecular mechanisms involved. Of note, we would design a clinical trial and carry out it for treating patients with refractory and/or relapse lymphoblastic leukemia. The outcome of this study will contribute to promotion of CAR design and the development of new therapeutic strategy for refractory and/or relapse lymphoblastic leukemia even for solid tumor in the future.
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是肿瘤免疫治疗发展的里程碑，但仍需改进以更安全有效地治疗白血病。我们前期发现对CAR-T应答良好的患者C5aR及Th17相关基因表达水平显著升高；并且发现C5aR活化可促进T细胞增殖分化为具有肿瘤杀伤潜能的Th17细胞。由此，提出将C5aR引入作为CAR的新型共刺激分子结构域，可上调Th17亚群增强CAR-T的肿瘤杀伤能力，提高其治疗白血病的有效性的科学假说。本项目已构建新型BB-ζ-C5aR CAR-T、并申请PCT专利，拟应用原代、白血病细胞系及人源化白血病小鼠模型，研究新型CAR-T的肿瘤杀伤能力；应用单细胞转录组测序等技术在细胞和分子水平上揭示C5aR信号增强CAR-T肿瘤杀伤能力的机制；最后在临床试验中明确BB-ζ-C5aR CAR-T治疗复发难治性白血病的安全性和有效性。研究成果不仅有望用于白血病的治疗，也将极大推动CAR-T设计研究和应用。

结项摘要

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是肿瘤免疫治疗发展的里程碑。为了进一步提高其持久疗效，本项目创新性将C5aR活性结构域引入CAR作为共刺激分子，构建了新型BB-ζ-C5aR CAR-T细胞，获得了发明专利，并分别针对表达CD19+和BCMA+的B细胞白血病和多发性骨髓瘤开展了系统性基础和临床转化研究。我们在体外和体内建立了多种白血病和多发性骨髓瘤的细胞和小鼠模型，明确了BB-ζ-C5aR CAR-T细胞的肿瘤杀伤效应和持久性显著提高，具有良好的临床转化潜能。并揭示了C5aR结构域的整合促进了CAR-T表现为具有肿瘤杀伤能力的Th17细胞表型，而抑制Treg表型，并且形成较多的记忆性T细胞，从而发挥有效而持久的肿瘤杀伤功能的机制。最后成功开展了BB-ζ-C5aR CAR-T细胞治疗复发难治性白血病患者的临床试验，结果显示新型CAR-T细胞治疗的患者获得了完全缓解，临床不良反应可控，展现了BB-ζ-C5aR CAR-T细胞治疗的有效性和安全性。本项目的研究成果拓展了CAR分子设计的新思路，推进新型CAR-T细胞在复发难治性白血病中的应用，提升其治疗效果，助力CAR-T疗效提升与应用领域升级。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（6）
Extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells prevent skin fibrosis in the cGVHD mouse model by suppressing the activation of macrophages and B cells immune response
间充质干细胞来源的细胞外囊泡通过抑制巨噬细胞和 B 细胞免疫反应的激活来预防 cGVHD 小鼠模型中的皮肤纤维化
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2020.106541
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Guo, Liyan;Lai, Peilong;Weng, Jianyu
  • 通讯作者：
    Weng, Jianyu
C3aR costimulation enhances the antitumor efficacy of CAR-T cell therapy through Th17 expansion and memory T cell induction.
C3aR 共刺激通过 Th17 扩增和记忆 T 细胞诱导增强 CAR-T 细胞疗法的抗肿瘤功效
  • DOI：
    10.1186/s13045-022-01288-2
  • 发表时间：
    2022-05-21
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
  • 通讯作者：
Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells.
间充质基质细胞临床应用的挑战与进展
  • DOI：
    10.1186/s13045-021-01037-x
  • 发表时间：
    2021-02-12
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Zhou T;Yuan Z;Weng J;Pei D;Du X;He C;Lai P
  • 通讯作者：
    Lai P
Extracellular vesicles from mesenchymal stem cells prevent contact hypersensitivity through the suppression of Tc1 and Th1 cells and expansion of regulatory T cells
间充质干细胞的细胞外囊泡通过抑制 Tc1 和 Th1 细胞以及扩增调节性 T 细胞来预防接触性超敏反应
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2019.05.048
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Guo, Liyan;Lai, Peilong;Weng, Jianyu
  • 通讯作者：
    Weng, Jianyu
The Gut Bacteria Dysbiosis Contributes to Chronic Graft-Versus-Host Disease Associated With a Treg/Th1 Ratio Imbalance.
肠道细菌失调导致与 Treg/Th1 比例失衡相关的慢性移植物抗宿主病
  • DOI：
    10.3389/fmicb.2022.813576
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Wang, Yulian;Huang, Lisi;Huang, Tian;Geng, Suxia;Chen, Xiaomei;Huang, Xin;Lai, Peilong;Du, Xin;Weng, Jianyu
  • 通讯作者：
    Weng, Jianyu

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其他文献

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  • 通讯作者：
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其他文献

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赖沛龙的其他基金

C5a/C5aR补体途径在间充质干细胞治疗cGVHD中的作用机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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