肿瘤微环境LMW-HA/HMW-HA失衡在调控淋巴管新生中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81502491
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    吴曼
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1808.肿瘤微环境
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Lymphangiogenesis is reported to be actively involved in lymphatic metastasis. The molecular mechanism of lymphangiogenesis is, however, poorly understood. Tumor microenvironment plays a key role in metastasis. Hyaluronan (HA), one of the main components of the extracellular matrix (ECM), is critical for cancer progress. Biological responses triggered by HA depend on the HA polymer length. Lots of studies proved that HA fragments or low molecular weight HA (LMW-HA) exhibit pro-angiogenesis effects, whereas native high molecular weight HA (HMW-HA) inhibit angiogenesis. Until now, little is known about HA on its role in regulating lymphangiogenesis. Previous study from our laboratory showed that: (1)Elevated serum levels of LMW-HA but not total HA correlate with breast cancer lymphatic metastasis; (2)Compared to the normal cells, increased levels of LMW-HA were found in highly invasive breast cancer cells; (3)Exogenous LMW-HA but not native HMW-HA significantly increased lymphatic endothelial cells (LECs) proliferation, migration and tube formation. All results suggested that the balance between LMW-HA and HMW-HA in tumor microenvironment might be disrupted, which might in turn contribute to the cancer progress through regulation of lymphangiogenesis. For the first time, our study aim to investigate the role of tumor-associated disruption of LMW-HA/HMW-HA balance in lymphangiogenesis and explore its underlying mechanism. Contents:(1)Clarify the change of LMW-HA/HMW-HA balance in the human colon tumor matrix，verify the exact molecular weight distribution of HA in tumor microenvironment and understand its association with lymphangiogenesis and lymph metastasis; (2)Mechanism study on the direct and indirect role of tumor associated disruption of LMW-HA/HMW-HA balance in lymphangiogenesis.
肿瘤淋巴管新生与肿瘤淋巴转移密切相关，具体机制不明。肿瘤微环境是决定肿瘤转移的关键因素。透明质酸(HA)是细胞外基质的主要成分，对肿瘤发生发展有着重要影响。已证实HA降解片段(LMW-HA)促进血管新生，原始HA巨分子(HMW-HA)则发挥抑制作用。然而HA与淋巴管新生的关系尚缺乏研究。本课题前期研究提示(1)血清LMW-HA水平与肿瘤淋巴转移正相关;(2)高转移肿瘤细胞较正常细胞LMW-HA合成显著增加;(3)外源性LMW-HA促进淋巴管新生，而HMW-HA无此作用。提示肿瘤微环境LMW-HA/HMW-HA失衡可能参与调控淋巴管新生，促进肿瘤淋巴转移。本课题首次探究肿瘤微环境LMW-HA/HMW-HA失衡在调控淋巴管新生中的作用及机制。内容(1)探明人结肠癌微环境LMW-HA/HMW-HA失衡与肿瘤淋巴管新生的相关性(2)探究LMW-HA/HMW-HA失衡在淋巴管新生中的作用及分子机制。

结项摘要

肿瘤淋巴管新生与肿瘤淋巴转移密切相关，具体机制不明。肿瘤微环境是决定肿瘤转移的关键因素。透明质酸(HA)是细胞外基质的主要成分，对肿瘤发生发展有着重要影响。已证实HA降解片段(LMW-HA)促进血管新生，原始HA巨分子(HMW-HA)则发挥抑制作用。然而HA与淋巴管新生的关系尚缺乏研究。本课题以结直肠肿瘤为例，试图阐明肿瘤转移相关的LMW-HA/HMW-HA 平衡的改变，并进一步探究其在调控肿瘤淋巴管新生中的作用及机制。具体研究内容为：（1）分析人结直肠癌组织间质中HA 的分子量及含量，明确肿瘤微环境中的LMW-HA/HMW-HA失衡，探讨其与肿瘤淋巴管新生的相关性；（2）分离肿瘤患者组织和血清中肿瘤相关LMW-HA，结合患者临床信息探索其临床价值；（3）探究微环境中LMW-HA/HMW-HA 失衡在调控肿瘤淋巴管新生中的直接和间接作用及分子机制。所取得的重要结果：（1）证实肿瘤微环境中存在LMW-HA/HMW-HA失衡状态，LMW-HA含量显著增高，分子量集中在30kDa以下，约为6kDa；（2）肿瘤患者组织和血清中肿瘤相关LMW-HA水平与淋巴转移呈正相关，血清肿瘤相关LMW-HA具有作为结直肠癌肿瘤标志物的潜能；（3）体外证实LMW-HA可诱导淋巴管新生,并初步探索了其分子机制。本研究发现肿瘤相关LMW-HA具有辅助诊断结直肠肿瘤的价值，同时具有预测肿瘤复发的潜能，具有重要的临床意义。结合临床结果，本研究探索了肿瘤相关LMW-HA促进淋巴转移的机制，发现其可促进淋巴管新生，并初步探索了分子机制，为阐明结直肠肿瘤淋巴转移提供了新的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of cell invasion and migration by CEACAM1-4S in breast cancer.
CEACAM1-4S 对乳腺癌细胞侵袭和迁移的抑制
  • DOI：
    10.3892/ol.2017.6791
  • 发表时间：
    2017-10
  • 期刊：
    Oncology letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Yang C;Cao M;Liu Y;He Y;Yang C;Du Y;Wang W;Zhang G;Wu M;Zhou M;Gao F
  • 通讯作者：
    Gao F
Low-molecular-weight hyaluronan (LMW-HA) accelerates lymph node metastasis of melanoma cells by inducing disruption of lymphatic intercellular adhesion
低分子量透明质酸（LMW-HA）通过诱导淋巴细胞间粘附破坏加速黑色素瘤细胞的淋巴结转移
  • DOI：
    10.1080/2162402x.2016.1232235
  • 发表时间：
    2016-01-01
  • 期刊：
    OncoImmunology
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Du, Yan;Cao, Manlin;Gao, Feng
  • 通讯作者：
    Gao, Feng
INT-HA induces M2-like macrophage differentiation of human monocytes via TLR4-miR-935 pathway.
INT-HA 通过 TLR4-miR-935 途径诱导人单核细胞的 M2 样巨噬细胞分化。
  • DOI：
    10.1007/s00262-018-2261-6
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cancer Immunol Immunother
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Boke;Du Yan;He Yiqing;Liu Yiwen;Zhang Guoliang;Yang Cuixia;Gao Feng
  • 通讯作者：
    Gao Feng
Combination of plasma HA and circulating M2-like monocytes may serve as a diagnostic marker for breast cancer.
血浆 HA 和循环 M2 样单核细胞的组合可作为乳腺癌的诊断标志物
  • DOI：
    10.7150/jca.20227
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Zhang B;Cao M;He Y;Liu Y;Zhang G;Yang C;Du Y;Xu J;Hu J;Gao F
  • 通讯作者：
    Gao F
Hyaluronan arrests human breast cancer cell growth by prolonging the G0/G1 phase of the cell cycle
透明质酸通过延长细胞周期的 G0/G1 期来阻止人乳腺癌细胞生长
  • DOI：
    10.1093/abbs/gmy126
  • 发表时间：
    2018-12-01
  • 期刊：
    ACTA BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA SINICA
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen, Xiaoyan;Du, Yan;Gao, Feng
  • 通讯作者：
    Gao, Feng

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其他文献

南极普里兹湾及邻近南大洋水体N_2O分布特征
  • DOI：
    10.13679/j.jdyj.2016.1.042
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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  • 作者：
    吴曼;詹力扬;陈立奇
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    2019
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  • 作者：
    吴曼;李娟娟;刘金铭;任安芝;高玉葆
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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