新型两亲性氟硼二吡咯类染料的设计合成及其自组装纳米生物探针构建

In recent years, the organic dye-based nano-bioprobes have received tremendous attention owing to their promising application potentials. This research project aims to explore the construction and the performance optimization of self-assembled nano-bioprobes according to three aspects of research, including the design and synthesis of new functional dyes, the self-assembly properties of the new dyes, and the preparation as well as bioimaging studies of the nanoprobes. In this project, a serial of new NIR BODIPY dyes with various conjugation structures, hydrophobic segments，and hydrophilic segments will be synthesized. The optical properties and the hydrophobic/hydrophilic characters of the dyes will be modulated by chemical structure modification of the molecules. Furthermore, peptide units with enzyme responsive, pH responsive, or tumor targeting functionalities will be introduced as hydrophilic segments into the dye molecules. Based on these studies, the thermodynamic and kinetic properties of the self-assembly process of the dyes will be investigated. The optical properties and the morphology of the dye nanoaggregates will be studied. The main factors which influence the self-assembly behavior of the dyes will be elucidated. In further research, the nanoprobes will be prepared and applied for fluorescence or fluorescence–photoacoustic bimodal imaging studies in vitro or in vivo. Especially, the peptide functionalized dye molecules will be used to obtain responsive nanoprobes for specific biological events. Accordingly, the performance of the nanoprobes will be optimized and further applications of these nanoprobes will become prospective based on the research in this project.

基于有机染料的纳米生物探针由于其重要应用价值已成为当前的研究热点。本项目通过新型染料的分子设计与合成、染料分子自组装特性研究、纳米探针制备及生物成像应用这三个层面的研究，对自组装纳米生物探针的构建及性能优化的新思路进行探索。为此，研究中将合成一系列具有不同共轭体系结构、疏水片段、亲水片段的氟硼二吡咯类近红外染料，通过调节分子化学结构对染料的光学性质及亲疏水特性进行调控，进而在染料分子亲水片段部分引入具有酶响应、pH响应或肿瘤靶向等功能的多肽单元；在此基础上研究新型两亲性染料分子自组装过程的热、动力学特性，考察染料纳米聚集体的光学性质及纳米形貌，阐明影响染料分子自组装行为的主要因素；进一步开展纳米生物探针制备研究，并以探针进行细胞及活体荧光或荧光-光声双模成像研究，利用具有多肽功能单元的染料分子实现纳米探针对特定生物条件的响应性，从而优化探针性能并为其应用奠定基础。

氮杂氟硼二吡咯（aza-BODIPY）染料由于其优异的光吸收和光发射性质，在生物荧光探针领域有着很好的应用前景，已成为近期研究的热点。另一方面，染料分子聚集体往往表现出单个分子不具有的特性和功能，而氮杂氟硼二吡咯染料分子自组装过程的热力学、动力学机理和聚集体形貌结构等仍有待深入研究，相关研究对于发展此类染料的应用具有重要意义。具体研究内容包括：.1.设计合成了两类大共轭体系aza-BODIPY染料，通过1H NMR、13C NMR、高分辨质谱（HRMS）、紫外/可见吸收光谱和荧光光谱等方法对染料分子结构与光学性质进行详细表征，并进行了细胞成像研究。.2.设计合成了一系列具有不同长度的亲水链的两亲性氮杂氟硼二吡咯，通过 1H NMR、13C NMR、高分辨质谱（HRMS）、紫外/可见吸收光谱和荧光光谱等方法对染料分子结构与光学性质进行详细表征。.3.制备了两亲性氮杂氟硼二吡咯的聚集体，利用紫外/可见吸收光谱研究了聚集体的自组装热力学性质。利用原子力显微镜、扫描电镜和透射电镜方法研究了聚集体的形貌和结构。研究结果表明此类染料分子在极性溶剂中能够形成两种聚集体（I 和II）,聚集体 I 的特征是红移且较宽的吸收光谱，并且有纳米球形貌，直径约为 20 - 60 nm；聚集体 II 的特征是具有红移并极窄的吸收光谱（799 nm），并且有极高的摩尔吸收系数（2.1 × 105 M-1cm-1），符合经典的J型聚集体的特征，并且具有纳米棒状形貌，直径约为 7 nm，长度达到 μm 级。更为重要的是发现聚集体 I 的形成过程为动力学控制，经长时间放置，聚集I可以缓慢转化为聚集体 II，相关研究成果发表于国际高水平期刊Angew. Chem. Int. Ed. 56, 5729-5733，并被选为期刊封面论文。.4.对于上述聚集体I和聚集体II的形成和相互转化的过程，我们提出了一个新的竞争-协同模型，用于描述此类复杂聚集过程。利用该模型，我们对变浓度的紫外/可见吸收光谱数据进行分析及拟合，获得了该聚集过程的热力学参数，如平衡常数，成核尺寸等。

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