自噬通过选择性降解HK2抑制糖酵解及其在肿瘤治疗中的意义
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81572732
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H1803.肿瘤细胞命运
- 结题年份:2019
- 批准年份:2015
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2016-01-01 至2019-12-31
- 项目参与者:李丹丹; 陈文丹; 焦琳; 李轩; 伍瑞燕; 余彦;
- 关键词:
项目摘要
Autophagy and glycolysis are two important physiological processes that provide ATP and high-energy intermediates for tumor cells, but the regulation between the two processes remain elusive. HK2 is one of the key enzymes involving in the first step of in glycolysis. Our preliminary results demonstrated that, lower glycolysis level and lower HK2 expression accompanied with higher autophagic flux, and knockdown of autophagy-related gene Atg5 upregulated HK2 expression. The results also showed that the K63-linked ubiquitination of HK2 increased upon Akt phosphorylation. And the ubiquinated HK2 protein could be further subjected to autolysosome for degradation upon autophagy activation via binding to the receptor protein p62. In this proposal, we will further extend our study to determine the role of HK2 ubiquitination in its autophagic selective degradation, demonstrate the effect of the autophagy activation agent on the proliferation, invasion and migration of cancer cell with different expression levels of HK2, and anticancer activity of glycolysis inhibitor in vitro and vivo based on autophagic flux differentiation. We will also explore the possible combination treatment strategies with glycolysis inhibitor, and analyze the correlation between HK2 protein and autophagy-associated proteins, staging and prognosis using clinical samples. This study aims to clarify the molecular mechanism of glycolysis regulated by autophagy. It will provide theoretical guidance for autophagic flux level as an efficacy predictor of glycolysis inhibitor in anti-cancer therapy.
自噬与糖酵解是肿瘤细胞中的重要生理过程,但两者之间的调控关系却鲜有报道。HK2是糖酵解过程中的关键分子。我们研究发现高自噬流细胞与低自噬流细胞相比,糖酵解水平低,且HK2蛋白表达低,敲低Atg5基因抑制自噬后HK2蛋白上调。发现Akt磷酸化HK2且促进HK2 K63位泛素化。自噬激活时,自噬受体蛋白p62将泛素连接的HK2募集到自噬溶酶体降解。在此基础上,本课题拟进一步研究HK2泛素化及其自噬选择性降解的分子机制;研究自噬激活剂对不同HK2表达水平肿瘤细胞增殖、成瘤及侵袭转移能力等的影响;研究糖酵解抑制剂单药或联合化疗药物对高低自噬流肿瘤细胞体内外的抑制作用;利用临床样本,研究HK2与自噬相关蛋白、肿瘤分期及预后的相关性。以期阐明自噬调控糖酵解的分子机制及其在肿瘤治疗中的作用,为自噬流水平作为糖酵解抑制剂类型的抗肿瘤药物的疗效预测指标提供实验依据和理论指导。
结项摘要
自噬与糖酵解是肿瘤细胞中的重要生理过程,但两者之间的调控关系却鲜有报道。在本项目中我们重点探讨了自噬通过降解HK2调控糖酵解的分子机制;研究HK2泛素化及其自噬选择性降解的分子机制;研究糖酵解抑制剂对自噬水平不同肿瘤的抑制作用及探讨糖酵解抑制剂与自噬抑制剂联用的可能性;利用临床样本,研究HK2与自噬相关蛋白、肿瘤分期及预后的相关性。以期阐明自噬调控糖酵解的分子机制及其在肿瘤治疗中的作用。重要结果及关键数据如下:① 阐明自噬通过降解HK2负向调控糖酵解:发现自噬负向调控糖酵解过程;阐明自噬通过降解HK2,抑制糖酵解过程;揭示HK2发生自噬性降解的受体是SQSTM1。②发现TRAF6介导HK2发生K63型泛素化,泛素化位点为Lys41:发现TRAF6促进HK2发生K63型泛素化,继而促进其自噬性降解;发现Akt磷酸化HK2,促进HK2与TRAF6结合,进而促进E3泛素连接酶TRAF6将泛素分子转移到HK2上,质谱鉴定发现HK2发生泛素化的位点为Lys41。③ 阐明自噬降解HK2负向调控糖酵解在肿瘤治疗中的意义:发现在肿瘤组织标本中HK2 、SQSTM1、 LC3B及TRAF6表达有显著的相关性。在肝癌患者中HK2表达与SQSTM1表达呈正相关,与LC3B及TRAF6表达呈负相关;发现HK2及SQSTM1都高表达的患者显示更差的预后,提示自噬性降解异常导致的HK2累积是肝癌进展的重要因素;发现自噬缺陷的肿瘤对糖酵解的抑制剂更敏感;发现自噬抑制剂和HK2抑制剂可协同抗肿瘤。以上研究提示对于自噬缺陷的肿瘤可以应用糖酵解抑制剂来增强肿瘤治疗效果。本研究为深入理解自噬调控糖酵解的分子机制及其在肿瘤治疗中的应用提供理论依据和实验指导。.另外受该基金资助,我们发现蛋白激酶CaMKII磷酸化 Beclin 1 Ser90促进自噬的发生,CaMKII亦可促进Id1磷酸化,继而导致Id1经自噬降解,抑制肿瘤分化;发现ERK1磷酸化Sox2,促进Sox2苏木化及自噬降解,XIAP通过限制ERK1的活性,提高Sox2蛋白水平来维持肿瘤细胞干性,促进肿瘤进展。开发出新型XIAP抑制剂APG1387,该药物靶向肿瘤干细胞显著抑制肿瘤;发现regorafenib抑制JAK1/2-STAT1 及 MAPK 信号通路,继而抑制IFNγ诱导的 PD-L1 及 IDO1 表达,增强肿瘤免疫治疗的效果。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(2)
Regulation of glycolytic metabolism by autophagy in liver cancer involves selective autophagic degradation of HK2 (hexokinase 2)
肝癌中自噬对糖酵解代谢的调节涉及 HK2(己糖激酶 2)的选择性自噬降解
- DOI:10.1080/15548627.2017.1381804
- 发表时间:2018-01-01
- 期刊:AUTOPHAGY
- 影响因子:13.3
- 作者:Jiao, Lin;Zhang, Hai-Liang;Zhu, Xiao-Feng
- 通讯作者:Zhu, Xiao-Feng
Regorafenib Promotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression in Melanoma
瑞戈非尼通过抑制黑色素瘤中 PD-L1 和 IDO1 的表达来促进抗肿瘤免疫
- DOI:10.1158/1078-0432.ccr-18-2840
- 发表时间:2019-07-15
- 期刊:CLINICAL CANCER RESEARCH
- 影响因子:11.5
- 作者:Wu,Rui-Yan;Kong,Peng-Fei;Zhu,Xiao-Feng
- 通讯作者:Zhu,Xiao-Feng
CaMKII-mediated Beclin 1 phosphorylation regulates autophagy that promotes degradation of Id and neuroblastoma cell differentiation.
CaMKII 介导的 Beclin 1 磷酸化调节自噬,促进 Id 降解和神经母细胞瘤细胞分化
- DOI:10.1038/s41467-017-01272-2
- 发表时间:2017-10-27
- 期刊:Nature communications
- 影响因子:16.6
- 作者:Li X;Wu XQ;Deng R;Li DD;Tang J;Chen WD;Chen JH;Ji J;Jiao L;Jiang S;Yang F;Feng GK;Senthilkumar R;Yue F;Zhang HL;Wu RY;Yu Y;Xu XL;Mai J;Li ZL;Peng XD;Huang Y;Huang X;Ma NF;Tao Q;Zeng YX;Zhu XF
- 通讯作者:Zhu XF
XIAP Limits Autophagic Degradation of Sox2 and Is A Therapeutic Target in Nasopharyngeal Carcinoma Stem Cells.
XIAP 限制 Sox2 的自噬降解,是鼻咽癌干细胞的治疗靶点
- DOI:10.7150/thno.21717
- 发表时间:2018
- 期刊:Theranostics
- 影响因子:12.4
- 作者:Ji J;Yu Y;Li ZL;Chen MY;Deng R;Huang X;Wang GF;Zhang MX;Yang Q;Ravichandran S;Feng GK;Xu XL;Yang CL;Qiu MZ;Jiao L;Yang D;Zhu XF
- 通讯作者:Zhu XF
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- 发表时间:--
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- 发表时间:2012
- 期刊:南方医科大学学报
- 影响因子:--
- 作者:马建国;李厚金;邓蓉;冯公侃;朱孝峰
- 通讯作者:朱孝峰
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