维生素K抑制和逆转动脉钙化的新机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170256
项目类别：
面上项目
资助金额：
50.0万
负责人：
李寰
依托单位：
中国人民解放军第四军医大学
学科分类：
H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
李福洋；陶惠人；袁铭；常乐；王黎；吴宁；张荣庆；韦梦影；
关键词：
逆转维生素K Gas6 华法令动脉钙化

项目摘要

动脉钙化是在糖尿病、慢性肾病和其他一些慢性炎症性疾病中普遍发生的血管病变，是导致原发病病情恶化、死亡率增加的高危因素，其主要病理机制是血管中层的异位"骨化"，长期以来被认为是不可逆的，临床上尚无有效治疗手段。近期研究发现：维生素K不但能抑制华法令诱导的动脉钙化，而且能使已经形成的钙化得到逆转，提示：动脉钙化一定程度上是动态可逆的，这对传统观念带来冲击。Gas6是维生素K依赖蛋白，主要在血管中层组织表达分泌；Gas6通过与细胞膜表面的特异性受体Axl结合，抑制血管平滑肌细胞凋亡，激活血管平滑肌细胞和巨噬细胞的吞噬活性，直接参与抑制血管钙化的进程。我们推测Gas6介导的细胞吞噬行为可能参与钙化逆转过程。本研究先通过动物实验确证维生素K逆转血管钙化效应，同时进行组织病理学的研究，寻找钙化吸收的线索；建立血管平滑肌细胞钙化模型，进一步研究Gas6介导的抗凋亡和细胞吞噬行为在动脉钙化发生发展中的

结项摘要

动脉钙化（Arterial Calcification，AC）被认为是心血管疾病发病率和死亡率升高的重要危险因素。维生素K（VK）可参与体内多种蛋白质羧基化修饰过程，其中包括基质Gla蛋白（Matrix Gla Protein，MGP）及生长抑制特异蛋白（growth arrest specific gene 6 protein，Gas6）等。MGP已被证明是体内最强的AC抑制剂之一。此外，Gas 6/Axl信号通路的下调导致细胞凋亡也可能导致钙化。因此，我们研究VK对动脉钙化的治疗作用及其机制。.结果：WFN干预12 W期间动脉中钙沉积含量呈线性增长，ALP活性明显增加，组织ROS显著增加，细胞凋亡明显增加（P < 0.01）；而6 W VK2治疗后上述表现被部分逆转。各钙化组较对照组组织Gas6、Axl、p-Akt、Bcl-2蛋白表达明显降低（P < 0.01）；VK2治疗组部分恢复了上述蛋白表达。细胞实验显示VSMCs的钙含量及凋亡率降低对VK2具有剂量依赖性。与对照组相比，Ca2+ + Pi组Gas 6、Axl、p-Akt和Bcl-2蛋白表达水平均明显降低（P ＜ 0.05），使用 VK2治疗后部分恢复蛋白表达。外源性加入rm Gas 6后VSMCs的钙含量和凋亡率显著降低（P ＜ 0.05）。使用Axl抑制剂R428后，Ca2+ + Pi + R428 + VK2组的钙含量和凋亡率与Ca2+ + Pi组相比无显著性差异（P ＞ 0.05）。.结论：高剂量VK2对WFN诱导的大鼠主动脉钙化有逆转作用。研究发现AC与VSMCs凋亡增加密切相关，而VK2能够抑制VSMCs钙化及细胞凋亡，其中 Gas 6/Axl/p-Akt/Bcl-2抗凋亡信号通路在VK2抑制VSMCs钙化过程中发挥重要作用，阐明了VK2抑制AC的药理作用机制。该研究为AC的预防和治疗提供了新的靶点及重要的理论依据。