以Smurf2为靶点调控移植肾间质纤维化形成的机制及干预研究

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基本信息

  • 批准号:
    81470981
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    73.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0507.肾移植
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Renal allograft interstitial fibrosis is the key factor affecting the long-term survival after renal allograft transplantation, but the mechanism is still unknown. Our studies demonstrated that E3 ligase- - Smurf2 played an important role in renal interstitial fibrosis induced by obstructed nephropathy through regulating activity of transforming growth factor-beta. But for its function and mechanism in renal allograft interstitial fibrosis, have never been reported at home and abroad. We found recently that the expression of Smurf2 was significantly up-regulated in renal tubular epithalial cells of recipients with renal allograft interstitial fibrosis. Accordingly, we put forward the hypothesis: Smurf2 maybe play a critical role in the formation of renal allograft interstitial fibrosis through regulating phenotype of renal tubular epithelial cells. To test this hypothesis, this project will explore effects and mechanisms of Smurf2 in the formation of renal allograft interstitial fibrosis mediated by tumor necrosis factor-alpha through a rat renal allograft transplantation and the normal rat renal tubular epithelial cells model, using PCR, Western blot and drug interference and other means. On this basis, we will in-depth study the protective effects and mechanisms of a new type of proteasome inhibitor- - Bortezomib in the formation of renal allograft interstitial fibrosis. The expected results of this study will provide new clues and targets for prevention and treatment of renal allograft interstitial fibrosis from the regulation of protein degradation point of view.
移植肾间质纤维化是影响肾移植术后长期存活的关键因素,其机制至今不明。我们研究证实E3泛素连接酶- - Smurf2可通过调节转化生长因子-beta信号活性而在梗阻性肾病致肾间质纤维化形成中起重要作用;但对其在移植肾间质纤维化中的作用及机制,迄今未见报道。我们新近发现Smurf2在移植肾间质纤维化患者肾小管上皮细胞中表达显著升高,因此提出:Smurf2可能通过调控肾小管上皮细胞表型进而在移植肾间质纤维化形成中起关键作用。为验证该假说,本课题拟通过同种异体肾移植大鼠和正常大鼠肾小管上皮细胞模型,采用PCR、免疫蛋白印迹及基因干扰等手段,以肿瘤坏死因子-alpha为介质,探讨Smurf2在移植肾间质纤维化形成中的作用及机制。并在此基础上,深入探讨新型蛋白酶体抑制剂- - Bortezomib在其中的保护作用及机制。本课题预期成果为从调控蛋白质降解角度研发防治移植肾间质纤维化形成的措施提供新线索和靶标。

结项摘要

移植肾间质纤维化是引起慢性移植肾失功进而影响移植肾预后的关键因素,而肌成纤维细胞聚集作为移植肾间质纤维化的决定性效应细胞,其来源及激活机制至今未明且已成为当今学者瞻目的研究热点。本项目从上皮细胞-间质细胞转分化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)现象入手,运用基因转染等技术,并通过蛋白免疫印迹、实时定量RT-PCR等方法,从慢性移植肾失功患者、同种异体肾移植大鼠模型及人肾小管上皮细胞三个水平,深入探讨肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor α, TNF-α)、smad泛素化调节因子2(Smurf2)在移植肾间质纤维化形成中的作用及相关机制,并在此基础上进一步探讨硼替佐米(Bortezomib)在其中的影响及可能的机制。本研究首次在人与大鼠动物模型中证实Smurf2的表达变化存在于移植肾间质纤维化形成过程中,并与移植肾间质纤维化形成密切相关;并证实TNF-α可通过诱导Akt信号传导通路活化上调Smurf2的表达,进而促进肾小管EMT和移植肾间质纤维化的形成。此外,本研究还首次在同种异体肾移植大鼠模型中证实了Bortezomib可通过抑制Smurf2表达及移植肾肾小管EMT现象进而延缓甚至逆转移植肾间质纤维化形成,并指出Bortezomib的该作用与其抑制细胞内Akt等信号传导通路的活性相关。本项目的研究结果不仅有助于从分子水平深入认识移植肾间质纤维化的形成机制,同时首次提出对Bortezomib临床应用扩展的探索、并揭示其在拮抗移植肾间质纤维化形成的作用及可能的机制,而且首次提出可以从调控Smurf2表达的角度设计并开发防治移植肾间质纤维化进展的新措施。

项目成果

期刊论文数量(21)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(25)
专利数量(0)
Transforming Growth Factor-β1 Induces Endothelial-to-Mesenchymal Transition via Akt Signaling Pathway in Renal Transplant Recipients with Chronic Allograft Dysfunction
转化生长因子-β1 通过 Akt 信号通路在患有慢性同种异体移植功能障碍的肾移植受者中诱导内皮细胞向间质细胞的转变。
  • DOI:
    10.12659/aot.899931
  • 发表时间:
    2016-12-20
  • 期刊:
    ANNALS OF TRANSPLANTATION
  • 影响因子:
    1.1
  • 作者:
    Wang, Zijie;Han, Zhijian;Gu, Min
  • 通讯作者:
    Gu, Min
Impact of complement component 3/4/5 single nucleotide polymorphisms on renal transplant recipients with antibody-mediated rejection.
补体成分3/4/5单核苷酸多态性对肾移植受者抗体介导的排斥反应的影响
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.21788
  • 发表时间:
    2017-11-07
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Wang Z;Yang H;Guo M;Han Z;Tao J;Chen H;Ge Y;Wang K;Tan R;Wei JF;Gu M
  • 通讯作者:
    Gu M
Antifbrotic Effects of Hepatocyte Growth Factor on Endothelial-to-Mesenchymal Transition via Transforming Growth Factor-Beta1 (TGF-b1)/Smad and Akt/mTOR/P70S6K Signaling Pathways
肝细胞生长因子通过转化生长因子-β1 (TGF-b1)/Smad 和 Akt/mTOR/P70S6K 信号通路对内皮细胞向间质细胞转化的抗纤维化作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    Ann Transplant
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zijie Wang;Shuang Fei;Chuanjian Suo;Ruoyun Tan;Min Gu
  • 通讯作者:
    Min Gu
Lack of Association Between TGF-beta 1 and MDR1 Genetic Polymorphisms and Cyclosporine-Induced Gingival Overgrowth in Kidney Transplant Recipients: A Meta-analysis
肾移植受者中 TGF-β1 和 MDR1 基因多态性与环孢素诱导的牙龈过度生长之间缺乏关联:荟萃分析
  • DOI:
    10.1016/j.transproceed.2017.01.080
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Transplantation Proceedings
  • 影响因子:
    0.9
  • 作者:
    Wang K.;Wang Z.;Si S.;Liu X.;Han Z.;Tao J.;Chen H.;Suo C.;Wei J.;Tan R.;Gu M.
  • 通讯作者:
    Gu M.
Effect of sirolimus on arteriosclerosis induced by advanced glycation end products via inhibition of the ILK/mTOR pathway in kidney transplantation recipients
西罗莫司通过抑制ILK/mTOR通路对肾移植受者晚期糖基化终产物诱导的动脉硬化的影响
  • DOI:
    10.1016/j.ejphar.2017.06.038
  • 发表时间:
    2017-10
  • 期刊:
    European Journal of Pharmacology
  • 影响因子:
    5
  • 作者:
    Xu Zhen;Liu Xuzhong;Wang Zijie;Tao Jun;Han Zhijian;Gu Min;Zhang Wei;Tan Ruoyun
  • 通讯作者:
    Tan Ruoyun

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其他文献

尿酸上调赖氨酸氧化酶增加肾小管上皮细胞纤维连接蛋白合成
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  • 通讯作者:
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  • 通讯作者:
    顾民
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  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    顾民
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    顾民
同种异体肾移植术后早期肾动脉狭窄诊疗的回顾性研究
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  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
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  • 作者:
    杨延皓;李恩源;陈浩;孙黎;陶俊;韩志坚;谭若芸;居小兵;顾民
  • 通讯作者:
    顾民

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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