Helios+调节性T细胞负载AchR特异性嵌合抗原受体治疗EAMG的实验研究

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基本信息

  • 批准号：
    81601048
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    尹炜凡
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0907.神经系统免疫异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Myasthenia gravis (MG) is a common neurological autoimmune disease. Traditional treatments nonspecifically suppress immunoactivation of the whole immune system, resulting in poor curative and large side effect. Treg cells are considered to be the most “intelligent” natural immunosuppressants in the immune system. However, due to its disadvantages of nonspecific and unstability, application of Treg cells in clinical treatment is limited. Chimeric antigen receptor (CAR), invented since the early 21st century, endowed Treg cells the ability to rapidly recognize antigen and be activated. Besides, Helios was newly identified as a key transcription factor for maintaining Treg cell stability. This study is aimed to construct novel nano-vector PCPH NPs loaded with CARαAchR-Helios-Foxp3 coexpression plasmid DNA, and induce Treg cells to be both antigen-specific and functional stability. By observing therapeutic effects and mechanism of these Treg cell treatment in EAMG, this study might provide experimental foundation and theoretical basis for antigen specific Treg cell therapy of MG.
重症肌无力（MG）是神经系统常见的自身免疫性疾病，传统治疗方法均为非特异性的抑制机体免疫反应，疗效欠佳且长期使用副作用大。Treg细胞是机体最“智能”的天然免疫抑制剂，但因其非抗原特异性及在扩增活化过程中的不稳定性等缺陷，在自身免疫性疾病治疗的临床应用受限。本世纪初建立的嵌合抗原受体（CAR）技术能赋予Treg细胞迅速识别抗原并活化的能力，而最新发现Helios是Treg细胞在扩增活化过程中保持稳定性的关键转录因子。本研究拟采用新型纳米载体PCPH NPs负载CARαAchR-Helios-Foxp3共表达质粒诱导生成稳定的抗原特异性Treg细胞，观察其对EAMG的治疗作用，并探讨其作用机制。由于所构建的Treg细胞兼具抗原特异性及稳定性的优点，该方法为探寻临床可行的MG抗原特异性Treg细胞免疫治疗提供实验基础及理论依据。

结项摘要

本研究以寻找最佳抗原特异性方法治疗EAMG为目标。通过构建抗原特异性CAR-FOXP3+Helios+Treg细胞，将其注入EAMG小鼠体内，诱导抗原特异性免疫耐受。研究发现，CAR-FOXP3+Helios+Treg细胞能显著降低EAMG的临床评分，该治疗效果呈部分剂量依赖性。体内实验证实，CAR-FOXP3+Helios+Treg细胞能降低EAMG小鼠血清抗AChR IgG及其亚型IgG1,IgG2b，IgG2c水平，同时脾脏B细胞、浆细胞水平也有所下降，CAR-FOXP3+Helios+Treg细胞能促进EAMG小鼠脾T淋巴细胞由Th17、Th1向Th2、FoxP3+Treg转化。在临床试验中，我们发现全身型MG患者外周血Helios+Treg细胞较眼肌型MG患者和正常人均降低。Helios+ Treg亚群相较于Helios- Treg亚群表达更高水平的FoxP3，而GITR可调控Treg中Helios的表达，这为Helios+Treg细胞应用于MG患者临床治疗奠定了理论基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Chimeric antigen receptor-engineered regulatory T lymphocytes: promise for immunotherapy of autoimmune disease
嵌合抗原受体工程化调节性T淋巴细胞：自身免疫性疾病免疫治疗的希望
  • DOI：
    10.1016/j.jcyt.2019.04.060
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Cytotherapy
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Li Yi;Yin Weifan;Yang Huan
  • 通讯作者：
    Yang Huan
Soluble glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor regulates Helios expression in myasthenia gravis
可溶性糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体调节重症肌无力中Helios的表达
  • DOI：
    10.1186/s12967-019-1916-1
  • 发表时间：
    2019-05-22
  • 期刊：
    JOURNAL OF TRANSLATIONAL MEDICINE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Li, Yi;Yang, Shumei;Yin, Weifan
  • 通讯作者：
    Yin, Weifan
Immature Exosomes Derived from MicroRNA-146a Overexpressing Dendritic Cells Act as Antigen-Specific Therapy for Myasthenia Gravis
过表达 MicroRNA-146a 的树突状细胞衍生的未成熟外泌体可作为重症肌无力的抗原特异性疗法
  • DOI：
    10.1007/s10753-017-0589-2
  • 发表时间：
    2017-05
  • 期刊：
    Inflammation
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Yin Weifan;Ouyang Song;Luo Zhaohui;Zeng Qiuming;Hu Bo;Xu Liqun;Li Yuan;Xiao Bo;Yang Huan
  • 通讯作者：
    Yang Huan

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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