Puma和Bim在慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡中的作用机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81170488
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    徐卫
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Puma和Bim是重要的凋亡信号分子，p53/Puma和Myc/Bim分别代表p53依赖和非p53依赖凋亡通路。我们前期研究结果提示：Puma表达水平与慢性淋巴细胞白血病(CLL)预后密切相关，p53/Puma途径在CLL细胞凋亡中起重要作用。但CLL中Puma和Bim的具体作用机制和潜在治疗价值尚需进一步探讨，表观遗传学是否参与Puma表达调控仍未阐明。本研究拟体外沉默(或过表达)CLL细胞Puma和Bim基因，揭示他们在凋亡中作用机制和相对作用；分别和联合增加荷瘤鼠体内Puma和Bim表达水平，确定两者协同功能，探讨其潜在治疗价值；研究甲基化和miR-221/miR-222对Puma表达的调控机制；紧密结合临床，分析p53/Puma和Myc/Bim途径相关基因和蛋白表达与临床相关性。通过研究明确Puma和Bim在CLL细胞凋亡中的作用，为开拓相应的靶向治疗提供理论依据。

结项摘要

Bcl-2家族基因表达水平异常在慢性淋巴细胞白血病(CLL)发病中占据了重要的地位，而BH3-only亚家族基因是Bcl-2家族中一类重要基因。本研究选择BH3-only亚家族中具有代表性的Puma、Noxa、Bim基因，分析其与CLL患者不同临床和生物学特征关系，探讨BH3-only亚家族基因在CLL中的临床意义；使用氟达拉滨活性物质体外刺激CLL细胞，探索Puma、Noxa和Bim在p53依赖凋亡途径中作用及地位，及表观遗传学对Puma表达调控。结果发现：①CLL患者与健康人淋巴细胞Puma表达水平无显著差异(P=0.957)；Noxa(P<0.001)、Bim(P=0.041)及Bcl-2(P<0.001)表达水平明显高于健康人淋巴细胞的表达。②临床分期早患者Puma表达水平明显高于分期晚(P<0.001)；具有CD38 (P=0.002)和ZAP-70阳性(P=0.012)、LDH(P=0.009)和β2-MG水平增高患者(P=0.046)，其Puma表达水平均明显低于无以上因素患者；存在+12(P=0.003)、IgH基因易位(P=0.045)患者Puma表达水平明显低于无以上异常者。③与细胞分离时相比，经48h体外培养后对照组CLL细胞中Puma表达水平明显增加(P=0.0317)，但Noxa (P=0.5404)、Bim (P=0.3067)、Bcl-2 (P=0.1747)表达水平均未见明显变化。与对照组相比，经氟达拉滨刺激48h实验组CLL细胞中Puma表达水平明显升高(P=0.0359)，但Noxa (P=0.8063)、Bim (P=0.5703)、Bcl-2 (P=0.5322)表达水平未见显著性差异。④经氟达拉滨刺激后，p53功能正常细胞凋亡率明显高于p53异常细胞(P=0.0109)，且Puma在前者中的表达水平亦明显高于后者(P=0.0430)。⑤Puma mRNA表达水平与甲基无明显相关性，miR-221/miR-222对Puma有明显抑制效果。本研究认为Puma与CLL多种临床和生物学特征存在相关性，氟达拉滨诱导CLL细胞的凋亡有赖于正常功能的p53基因，其作用主要是通过诱导p53基因下游关键靶基因Puma表达增强实现，Noxa和Bim在氟达拉滨诱导CLL凋亡途径中并不起主导作用，miR-221/miR-222参与Puma表达调控。

项目成果

期刊论文数量（40）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Systemic lymphoma arising from hydroa vacciniforme-like lymphoma: report of two cases with review of literature.
痘苗样水淋巴瘤所致全身性淋巴瘤：二例报道并文献复习。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014-08
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Pathol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang, Run;Ge, Zheng;Li, Jian-Yong;Xu, Wei
  • 通讯作者：
    Xu, Wei
Expression level of DEK in chronic lymphocytic leukemia is regulated by fludarabine and Nutlin-3 depending on p53 status
慢性淋巴细胞白血病中 DEK 的表达水平受氟达拉滨和 Nutlin-3 的调节，具体取决于 p53 状态
  • DOI：
    10.4161/cbt.22252
  • 发表时间：
    2012-12-01
  • 期刊：
    CANCER BIOLOGY & THERAPY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Wang, Dong-Mei;Liu, Ling;Xu, Wei
  • 通讯作者：
    Xu, Wei
miR-26a and miR-214 down-regulate expression of the PTEN gene in chronic lymphocytic leukemia, but not PTEN mutation or promoter methylation.
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  • DOI：
    10.18632/oncotarget.2626
  • 发表时间：
    2015-01-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zou ZJ;Fan L;Wang L;Xu J;Zhang R;Tian T;Li JY;Xu W
  • 通讯作者：
    Xu W
Assessment of clonality in T-cell large granular lymphocytic leukemia: flow cytometric T cell receptor Vbeta repertoire and T cell receptor gene rearrangement.
T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病克隆性评估：流式细胞术 T 细胞受体 Vbeta 库和 T 细胞受体基因重排。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Leuk Lymphoma
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Qian, Jun;He, Guang-Sheng;Xu, Wei;Li, Jian-Yong
  • 通讯作者：
    Li, Jian-Yong
Know the enemy as well as the weapons in hand: the aberrant death pathways and therapeutic agents in chronic lymphocytic leukemia.
了解敌人和手中的武器：慢性淋巴细胞白血病的异常死亡途径和治疗药物。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Am J Cancer Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang, Ying;Wu, Jia-Zhu;Li, Jian-Yong;Xu, Wei
  • 通讯作者：
    Xu, Wei

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  • 通讯作者：
    吴汉新
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  • 作者：
    朱海嘉;刘澎;李建勇;徐卫;曹鑫;方成;朱丹霞;董华洁;王冬梅;乔纯;缪扣荣
  • 通讯作者：
    缪扣荣

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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