FOXO3a-ChK2/XRCC1在纳米二氧化钛诱导的DNA损伤修复中的作用研究

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基本信息

  • 批准号：
    81102151
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    张荣
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    H3007.卫生毒理
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

纳米二氧化钛作为一种新型材料而被广泛应用，最近被IARC确认为人类可疑致癌物，但其致癌机制不清。在国家自然科学基金资助下前期研究发现，纳米二氧化钛可诱导GADD153和45启动子表达增加，并受XRCC1调控，提示XRCC1介导的修复过程参与了纳米二氧化钛诱导DNA损伤作用，但具体作用靶点和调控机制不清。本研究通过建立经气管染毒的小鼠模型和体外染毒BEAS-2B细胞模型，采用HCR、基因克隆、RNA干扰、激酶活性分析、ChIP等技术，探讨ChK2/XRCC1在二氧化钛所致DNA氧化损伤修复中的作用以及氧化损伤感应因子FOXO3a对ChK2/XRCC1信号的调控作用。本研究以FOXO3a-ChK2/XRCC1信号分子为切入点，探明纳米二氧化钛诱导的DNA氧化损伤修复过程中的关键调控因子，为今后以FOXO3a-ChK2/XRCC1为靶点预防和治疗纳米二氧化钛引起的健康损害提供理论依据。

结项摘要

本项目通过对纳米二氧化钛对机体DNA损伤作用的研究发现，纳米二氧化钛可通过呼吸道和消化道进入体内，并蓄积在肺、肝、肾等器官，诱导多种组织器官的DNA损伤作用，并抑制细胞的修复能力。进一步研究发现，纳米二氧化钛所导致的DNA损伤作用与其诱导的氧化损伤有关，其中氧化应激反应因子Nrf-2信号起着重要的调控作用，预防性给予抗氧化剂可有效的减少纳米二氧化钛所导致的DNA损伤作用。FOXO3a对氧化损伤具有较高的反应性，可被ROS激活，对机体起到保护作用。本研究结果表明，纳米二氧化钛虽然诱导活性氧增多，但FOXO3a和磷酸化的FOXO3a表达均下降，其下游的调控因子XRCC1、GADD45及ChK2表达也出现下降，表明纳米二氧化钛可通过抑制FOXO3a的表达和激活，阻止机体的抗氧化反应，抑制细胞的修复能力，进而导致机体出现氧化损伤。纳米二氧化钛处理FOXO3a高表达细胞株和低表达细胞株后，结果表明FOXO3a在纳米二氧化钛所致的DNA损伤中起着重要的调控作用。不同粒径的纳米二氧化钛对小鼠和体外培养细胞的DNA损伤作用不同，其中粒径较小的纳米二氧化钛诱导细胞的存活率较低，DNA损伤作用较严重，并对DNA修复的抑制作用较明显，其中的机制涉及粒径较小的纳米二氧化钛可导致较为严重的氧化损伤作用。.通过本项目研究证实，纳米二氧化钛所致的DNA损伤作用机制与Nrf-2介导的氧化损伤作用有关；FOXO3a信号介导了纳米二氧化钛介导的DNA损伤作用；不同粒径纳米二氧化钛所致的DNA损伤作用不同，其机制可能与氧化损伤有关。.本研究以FOXO3a信号分子为切入点，对纳米二氧化钛所致DNA损伤的分子机制进行深入研究，阐明FOXO3a信号分子在纳米二氧化钛所致DNA损伤修复中的作用，探明纳米二氧化钛诱导的DNA氧化损伤修复过程中的关键调控因子，为今后研究预防和治疗纳米二氧化钛引起的健康损害提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
Development of a screening system for DNA damage and repair of potential carcinogens based on dual luciferase assay in human HepG2 cell.
开发基于人 HepG2 细胞双荧光素酶检测的 DNA 损伤和潜在致癌物修复筛选系统。
  • DOI：
    10.1093/mutage/get028
  • 发表时间：
    2013-09
  • 期刊：
    Mutagenesis
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Fan, Longgang;Niu, Yujie;Zhang, Shaohui;Shi, Lei;Guo, Huicai;Liu, Yi;Zhang, Rong
  • 通讯作者：
    Zhang, Rong
基于双荧光素酶报告基因的DNA损伤与修复检测系统的建立与应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    癌变· 畸变· 突变
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张荣;牛玉杰;樊龙刚;石磊;王茜;王秀荣
  • 通讯作者：
    王秀荣
维生素C对纳米二氧化钛致突变的保护作用研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    工业卫生与职业病
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王亚宁;关秋艳;谢吕;郭会彩;刘诣;侯玉春;张荣;牛玉杰
  • 通讯作者：
    牛玉杰
维生素C对纳米二氧化钛致小鼠心脏毒性的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国药理学与毒理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    田俊芝;郭会彩;岳晓乐;刘诣;朱越;王伟昱;王亚宁;张荣;牛玉杰
  • 通讯作者：
    牛玉杰

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  • 通讯作者：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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