RIG-G在CRL-E3泛素连接酶活性调控中的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971275
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    童建华
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0803.白细胞与相关疾病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

蛋白泛素化是细胞内一种重要的蛋白质修饰方式，也是细胞生理过程中一种重要的调节机制。CRLs是一类组装在支架蛋白cullin上的多亚基E3泛素连接酶，其cullin的Neddylation-Denedyylation动态循环过程是CRLs进行循环组装和保持活性的前提。在CRL的Deneddylation过程中CSN复合物起着重要的调控作用，对维持细胞内E3酶的蛋白水平至关重要。近年来有关CSN功能的研究日渐增多，但是针对CSN复合物活性调控的机制研究却为数有限。申请人在前期工作中发现，干扰素诱导基因RIG-G能够与CSN复合物中的亚单位发生相互作用，并影响后者的功能。本项目欲在此基础上，对RIG-G在CRL-E3酶活性调控中的作用及其机制展开全面深入的研究，不但可深入挖掘RIG-G的功能，明确IFN信号通路与蛋白泛素化的关系，更可为阐明因泛素系统失调引起的疾病的分子机制奠定基础。

结项摘要

RIG-G是本课题组多年前从早幼粒白血病细胞系NB4中克隆到的一个基因，它属于干扰素诱导基因家族的一员，可以在多种肿瘤细胞中被干扰素快速地诱导表达。前期工作已经证明RIG-G能够抑制肿瘤细胞增殖。在本项目中，我们发现RIG-G还可以影响COP9信号体（COP9 signalosome，CSN）复合物的功能。CSN是一个由8个亚基组成的、高度保守的复合物，具有金属蛋白酶、去泛素化酶和磷酸激酶三种活性，它与CRL-E3泛素连接酶对底物蛋白的降解密切相关，可在多种生命活动中发挥重要作用。我们发现，RIG-G可以与CSN复合物中的CSN5亚基发生作用，改变CSN5在细胞内的正常分布，破坏CSN复合物的组成，使细胞中CSN复合物的含量下降，无法在CRL-E3酶亚基的deneddylation和deubiquitination过程中发挥正常的催化作用，导致CRL-E3酶因过度活化而发生亚基的自身降解。我们的研究显示，RIG-G可以使CRL-E3酶的亚基cullin-1、b-TrCP等的蛋白水平明显下降，引起CRL-E3酶的稳定性和活性下降，导致许多重要底物蛋白（如IkBa）的泛素化受抑，降解受阻。IkBa在细胞内的累积，会直接影响NF-kB信号通路的激活，进而抑制细胞增殖。另外，RIG-G还可影响CSN复合物的蛋白激酶活性，下调c-Jun蛋白的磷酸化水平，最终引起细胞内多条信号通路的紊乱。本项目通过深入研究RIG-G在CRL-E3酶活性调控中的作用，进一步挖掘了RIG-G的生物学功能，揭示了RIG-G与蛋白泛素化之间的关系，为阐明因泛素系统失调引起的疾病的分子机制奠定了基础，同时对进一步理解CSN复合物有可能成为肿瘤诊断和治疗的潜在靶标也具有重要意义。此外，我们以前曾报道了一种有别于经典JAK-STAT途径的新的干扰素信号传递方式，即STAT2和IRF-9能够不依赖STAT1发生相互作用，形成复合物，诱导RIG-G的表达。在本项目中，我们继续对RIG-G基因的表达调控机制展开深入的研究，发现虽然RIG-G基因的表达不必依赖经典的JAK-STAT途径，但是后者的激活能明显增强STAT2/IRF-9复合物或IRF-1对RIG-G的诱导表达作用，进一步在分子机制上阐明了干扰素和维甲酸两条信号途径之间的协同作用，这一结果目前已发表在国际学术杂志Exp Cell Res上。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
中药提取物诱导血液肿瘤细胞凋亡的初步研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    诊断学理论与实践
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏迪;贾培敏;马瑜珊;童建华
  • 通讯作者：
    童建华
硼替佐米联合低浓度阿糖胞苷诱导U937细胞凋亡的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杜欣;贾培敏;何丛;杜圣红;童建华;周励
  • 通讯作者：
    周励
基因ifi56在全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化中的表达及其真核表达质粒的构建
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张长林;许桂平;肖澍;李冬;贾培敏;童建华
  • 通讯作者：
    童建华
Intact JAK-STAT signaling pathway is a prerequisite for STAT1 to reinforce the expression of RIG-G gene
完整的JAK-STAT信号通路是STAT1增强RIG-G基因表达的先决条件
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2010.10.025
  • 发表时间：
    2011-02-15
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Lou, Ye-Jiang;Zhang, Zhang-Lin;Tong, Jian-Hua
  • 通讯作者：
    Tong, Jian-Hua
自分泌干扰素在全反式维甲酸诱导RIG-G基因表达中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    楼叶江;ZHUANG Li-kun;JIA Pei-min;TONG Jian-hua;潘晓蓉;许桂平;庄立琨;贾培敏;童建华;LOU Ye-jiang;PAN Xiao-rong;XU Gui-ping
  • 通讯作者：
    XU Gui-ping

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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