双抗体靶向荧光纳米探针用于β淀粉样蛋白聚集体的成像分析研究

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that seriously jeopardizes human health. The deposition of amyloid beta (Aβ) in brain tissue is an important pathological feature for the early diagnosis of AD. It is of great significance to explore the sensitive and specific imaging of Aβ. In this work, we propose to construct a novel dual-antibody-targeting fluorescent nanoprobe for early diagnosis of Alzheimer's disease. Protein cage apoferritin is used as a bioreactor to effectively load Au nanoclusters, with the help of gene-encoded peptide-protein chemical reaction pairs, the dual-targeting composite fluorescent nanoprobe can be fabricated under mild conditions and realizing turn-on sensing of amyloid β plaques. The successful completion of this research not only provides a new solution for the early AD diagnosis, but also serves as a general model for bioanalytical research of many major disease. On the other hand, the introduction of active protein reaction to the construction of novel bio-nano-assemblies has also brought new insight for the precise design and engineering modification of probe structures.

阿尔兹海默症（AD）是一种神经退行性疾病，严重危害着人类的健康。脑组织中β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积是早期诊断AD的重要病理特征，探索Aβ的成像分析研究对具有重要的意义和价值。本项目拟构建一种新型的双抗体靶向荧光纳米探针用于阿尔兹海默症的早期诊断研究。以蛋白质笼去铁蛋白作为生物反应器，利用可基因编码的多肽-蛋白质化学反应对，实现在温和条件下，快速、高效、特异性的β淀粉样蛋白聚集体的可视化“点亮”检测。该研究的顺利完成，不仅为备受关注的AD早期诊断提供了新的解决途径，更可以作为一种通用模型，用于多种重大疾病标志物的生物分析研究。另一方面，以活性蛋白质反应对为工具，构建新型生物纳米组装体的思路，为探针结构的精确设计及工程化修饰带来了全新的借鉴与指导。

神经退行性疾病是一种衰弱性疾病，其特征是相关神经系统的功能或结构发生了进行性和选择性的丧失。它给患者家庭带来巨大痛苦，也造成了极大的社会负担。目前，尚未有明确的治疗方法可以治疗这类疾病。因此，发展高选择性、高灵敏度的荧光纳米探针，揭示疾病发生、发展进程，对于深入探索退行性疾病的发病机制，识别有效的治疗方法，有着重要的研究价值和重大的指导意义。然而，退行性疾病信号分子往往具有检测环境复杂、浓度低等特点，为早期疾病发现及治疗带来了极大的难度。在早期的研究中，我们发展了先富集后检测的检测策略，使得探针先特异性富集底物，后高效点亮，从而在复杂的生物环境中更好地实现低浓度信号检测。近年来研究发现，一些具有特殊拓扑结构的蛋白质往往具有独特的功能优势。这启发我们去开发新型拓扑蛋白，发展蛋白质合成方法学，将多种功能蛋白集合在一个基元上，用以实现富集检测的效果。本项目从蛋白质拓扑功能化改造出发，利用p53dim的有效缠结，正交的蛋白质反式剪接反应以及多肽-蛋白质化学反应对介导的高效化学修饰手段，发展了新型拓扑蛋白结构合成方法学，系统深入地探索了拓扑改造对蛋白质构效关系带来的影响；与此同时，我们将这一理念推广到无机分子上，发展新型生物纳米探针，构建了基于碳点的荧光纳米传感器。利用高分子对其进行表面修饰，通过先富集后检测的策略，有效提高探针的灵敏度，用于退行性疾病关键信号分子检测；进一步地，我们希望从对分子检测的研究，拓展到疾病监测，并最终实现重大疾病治疗的目的。在治疗方面，我们通过拓扑学工程改造手段，构建了基于干扰素的异质索烃结构蛋白，并对其抗肿瘤性能进行了综合评估；同时，发展了新型自愈性水凝胶材料药物载体用于肿瘤治疗。本项目不仅丰富了蛋白质的拓扑结构，也为理性设计功能荧光纳米探针，用于疾病检测、疾病治疗带来了新的启发与思路。

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