鞘氨醇信号对中枢神经系统炎症和免疫细胞招募调控机制的研究

Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a bioactive sphingolipid that acts extracellularly via G protein-coupled receptors to regulate many physiological processes. S1P is formed by phosphorylation of the membrane lipid sphingosine, as catalyzed by sphingosine kinases, which are highly expressed in CNS. Our preliminary data showed that targeting S1P signal significantly blocked endothelial activation and subsequent leukocyte recruitment in CNS inflammation. Using protein array and intravital microscopy, a cutting edge technique, we will explore the roles of sphingosine signaling in mediating immune cell recruitment into the CNS and answer the following scientific questions: 1. How does sphingosine signal get involved in CNS inflammation and leukocyte recruitment cascade? 2. How does targeting S1P receptors affects phosphorylation of many transcriptional signals, therefore interfere subsequent endothelial activation and expression of adhesion molecules. 3. The roles for sphingosine kinase and S1P receptors in CNS inflammation will be systemically examined. Our research will provide evidence and a useful strategy for treating CNS inflammatory diseases with leukocyte infiltration via targeting sphingosine-1-phophate signaling pathways.

磷酸-鞘氨醇通过作用于G蛋白偶联的细胞外受体可以介导多种生物学效应，它由鞘氨醇在鞘氨醇激酶的催化下生成，而两种鞘氨醇激酶在中枢神经系统中皆呈高表达。我们在前期工作中发现调控鞘氨醇信号可以阻断中枢神经系统炎症下的血管内皮细胞激活和免疫细胞招募。在本项目中，我们将使用活体显微镜和抗体芯片，探索鞘氨醇信号在中枢神经系统及免疫细胞招募中的角色，并回答以下问题：1.鞘氨醇信号在中枢神经系统炎症中如何发挥作用？2. 为什么调控鞘氨醇受体信号可以有效地抑制血管内皮的激活？3.鞘氨醇激酶和鞘氨醇受体信号在中枢神经系统炎症下的生理病理学意义是什么？我们的研究将为通过靶向鞘氨醇信号调控中枢神经系统炎症提供思路和理论线索。

研究背景： .中枢神经系统炎症常见于脑血管疾病、感染、自身免疫病以及其它一些神经内科疾病。在炎症状态下，血管内皮细胞和胶质细胞激活，免疫细胞被招募到中枢神经系统。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种生物活性的鞘磷脂代谢物，在鞘氨醇激酶1(SphK1)或SphK2的催化下，由鞘氨醇分子磷酸化后形成。..研究内容：.我们在LPS侧脑室注射，帕金森病和狼疮脑病这三个中枢神经系统炎症动物模型中验证调控鞘氨醇信号对中枢炎症和病情转归的影响。..研究结果：.野生型小鼠侧脑室注射LPS后，与正常对照组相比，脑皮质和海马区域内出现大量中性粒细胞浸润，脑微血管中滚动和粘附的白细胞数目显著增加，脑组织中白蛋白水平升高，脑血管内皮细胞上P-selectin、E-selectin和VCAM-1的表达也显著升高。经FTY720治疗后，能显著缓解上述症状。蛋白质芯片结果显示FTY720可有效地抑制LPS诱导的NF-κB、I-κBα以及Akt磷酸化水平的升高[1]。.在系统性红斑狼疮疾病中，我们也观察到FTY720能提高B6.MRL-lpr小鼠的摄食和摄水量，增加旷场总距离，减少不动时间，改善了狼疮小鼠的运动行为，抑制了小鼠脑中炎性细胞因子的释放，进而抑制了脑中免疫细胞的浸润，对神经元具有保护作用[2]。.在MPTP诱导的帕金森病中，鞘氨醇激酶1（Sphk1）基因敲除小鼠SNpc多巴胺能神经元凋亡减少，胶质细胞的过度活化以及炎性因子水平降低；鞘氨醇受体拮抗剂FTY720对MPTP诱导的C57BL/6J小鼠中脑多巴胺能神经元具有保护作用，可显著抑制中脑网状区胶质细胞的过度活化和中脑炎症因子的分泌[3]。..科学意义：.我们证实：在三种CNS炎症动物模型中，调控鞘氨醇信号均能有效地抑制中枢神经系统炎症，改善其所致的神经学症状，我们的工作证实靶向调控鞘氨醇信号是干预中枢神经系统炎症的良好策略。

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