基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1) 与CD63结合调控Wnt通路对脂肪干细胞成脂分化的影响

Using new formed adipose tissue by proliferation and differentiation of adipose stem cells (ASCs) is one of the most promising method to repair of maxillofacial soft tissue defect, and effectively improving the ASCs adipogenic differentiation ability is the key for this method to be widely applied. Wnt signaling pathway plays an important role in regulating proliferation, differentiation and other series of biological functions of stem cells. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) has Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) has MMPs independent cytokines functions, such as, it can affect the multilineage differentiation abilities of stem cells by regulating Wnt signaling pathway, but its effect on adipogenesis of ASCs and the possible regulation mechanism are still not clear. Preliminary results of our study showed that: in early stage of ASCs adipogenic differentiation, Wnt signaling pathway is inhibited, and co-expression of TIMP-1 and its specific receptor CD63 is present on cells, indicating that TIMP-1 combined with CD63 may be related to adipogenic differentiation related process. This study aims to investigate the effects of TIMP-1 combined with CD63 on Wnt pathway and adipogenic differentiation of ASCs, and to elucidate the molecular mechanism, which will provide a novel method and theoretical basis for maxillofacial soft tissue regeneration.

利用脂肪干细胞（ASCs)增殖分化形成的脂肪组织修复颌面部软组织缺损是最有前景的方法之一，而有效提高ASCs 成脂分化能力是该方法得以广泛应用的关键。Wnt信号通路在干细胞的增殖及分化等生物学功能方面起着重要的调节作用。基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1)具有不依赖MMPs的细胞因子作用，可以调控Wnt信号通路，影响干细胞的多向分化，但其对ASCs 的成脂分化能力的影响及调控机制目前尚不明确。本研究前期结果发现：在ASCs 成脂分化的早期，细胞的Wnt信号通路受到抑制，且细胞上有TIMP-1与其特异性受体CD63的共表达，提示TIMP-1与CD63结合可能与成脂分化过程有关。本研究拟探讨TIMP-1对ASCs中Wnt信号通路的调控及对成脂分化的影响，并阐明内在的分子机制。本项目的研究，为进一步优化ASCs的成脂分化能力提供新靶点，为更好地将ASCs应用于颌面部软组织工程提供新思路。

颌面部外伤、肿瘤切除、先天性畸形等常造成面部软组织缺损，严重影响面部的美观协调和器官的功能发挥，降低患者生活质量。通过脂肪干细胞（adipose stem cells，ASCs）形成脂肪组织来填充颌面部软组织缺损是目前最有前景的方法之一。其中深入了解ASCs的成脂分化过程，有效提高ASCs的成脂分化能力是该方法得以广泛应用的关键。本项目从TIMP-1对ASCs成脂分化的影响和其潜在的分子机制两个方面，开展系统研究。主要内容包括TIMP-1与ASCs成脂分化的相关性分析，独立于MMPs的TIMP-1对于ASCs成脂分化的影响以及TIMP-1独立于MMPs时影响ASCs成脂分化的初步机制研究。具体内容包括：（1）探讨TIMP-1是否能影响ASCs成脂分化过程；（2）探讨TIMP-1对ASCs中Wnt信号通路的活性的影响；（3）阐明TIMP-1促进ASCs成脂分化的作用与细胞表面MMPs受体的相关性；（4）检测ASCs分泌的外泌体对皮肤创伤修复的主要效应细胞成纤维细胞的生物学性能的影响；（5）探讨ASCs分泌的外泌体对基质重建的影响及可能机制。研究结果显示TIMP-1通过激活ASCs中的Wnt信号通路的来调控成脂分化过程，且这种调控作用主要是由TIMP-1与干细胞表面的CD63结合引起，与MMPs受体无关；ASCs分泌的外泌体能有效地促进成纤维细胞的增殖、迁移及胶原合成，优化基质重建。通过本课题的研究，对ASCs的成脂分化过程有了更深入的了解，为寻找到能有效提高ASCs成脂分化能力的新方法，以及更好地将ASCs应用于软组织再生修复提供理论基础和实验依据。

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