B细胞CD40分子跨膜穿梭转运中支架蛋白JIP的作用及其人工调控回路的构建

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基本信息

  • 批准号：
    81172793
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    王惠明
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H1102.免疫应答异常
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

CD40分子触发的信号效应，在塑造B细胞免疫应答中起关键作用。CD40分子在胞浆胞膜间的穿梭转运，是B细胞CD40膜密度快速调升调降的主要途径；胞膜CD40分子异常滞留导致B细胞CD40信号持续活化，是多种自身免疫性疾病的重要发病原因。B细胞内CD40分子跨膜穿梭转运的生理分子机制目前仍不清楚。基于前期研究结果，本课题首先提出B细胞CD40分子跨膜穿梭转运的分子模型，拟通过实验鉴定B细胞中介导CD40分子囊泡转运的支架蛋白JIP分子；解析囊泡转运中相关核心分子（马达蛋白、JIP、ARF6、Rab4,5）的相互作用，及其调节CD40囊泡运输方向（出胞与入胞）的分子机制；进一步构建基于JIP突变体的CD40转运人工调控回路，创立B细胞CD40胞浆滞留模式，实现对B细胞CD40信号的淬灭效应。希望从免疫受体CD40囊泡转运的深度解析B细胞功能动态调控机制，并探索重建B细胞免疫耐受的新治疗策略。

结项摘要

CD40 是体液免疫和细胞免疫中的关键调控者，CD40 信号通路在B 细胞生理功能中发挥重要作用。B 细胞膜表面CD40 分子表达水平是影响其免疫调控效应的重要机制。膜表面CD40 在与其配体CD40L 结合后可以囊泡形式内化入胞，在胞浆中滞留一段时候后重新回到胞膜表面，CD40 的这种穿梭跨膜转运是调节其表面表达水平的基本途径，但具体机制尚不清楚。本研究探讨支架蛋白JLP在调控B 细胞CD40 囊泡转运中的作用及分子机制，并验证基于JLP 的新型人工调控回路在CD40 囊泡转运中的作用。通过建立JLP 基因缺陷小鼠及体外B细胞JLP 基因敲除，观察B 细胞表型变化、CD40 信号通路改变、CD40 分子囊泡转运机制，初步揭示了支架蛋白JLP 分子在B 细胞CD40 分子信号传递及囊泡转运中的重要作用。在此基础上，构建几种基于JLP 分子的人工回路，将它们导入B 细胞后，发现可人工调控相关分子的转运。从而影响B 细胞对外界信号的反馈模式，为通过人工调控回种纠正B 细胞活性或功能异常提供了前期研究基础。本项目基本按计划完成。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
支架蛋白JLP调控B细胞上CD40诱导的MAPK信号通路活化及细胞增殖
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    医学研究杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    颜奇;王惠明;丁国华
  • 通讯作者：
    丁国华
支架蛋白JLP对树突状细胞CD40分子跨膜穿梭转运的调控作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    武汉大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王惠明;颜奇;丁国华
  • 通讯作者：
    丁国华
Scaffold protein JLP is critical for CD40 signaling in B lymphocytes.
支架蛋白 JLP 对于 B 淋巴细胞中的 CD40 信号转导至关重要。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Du; Juan;Yoshioka; Katsuji;Kung; Sam K P;Ding; Guo-Hua
  • 通讯作者：
    Guo-Hua
A novel role of the scaffolding protein JLP in tuning CD40-induced activation of dendritic cells
支架蛋白 JLP 在调节 CD40 诱导的树突状细胞激活中的新作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Immunobiology
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Zhang; Manli;Lee; Clement M.;Reddy; E. Premkumar;Kung; Sam K. P.
  • 通讯作者：
    Sam K. P.
Peritoneal Catheter Fixation to the Abdominal Wall in Surgical Catheter Implantation to Prevent Malfunction.
在手术导管植入中将腹膜导管固定在腹壁上以防止故障。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Blood Purification
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Wang HM;Jia H;Lv X;Ding G
  • 通讯作者：
    Ding G

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    颜奇;王惠明;丁国华
  • 通讯作者：
    丁国华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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