改善ABR功能防治动脉粥样硬化的胆碱能抗炎机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81273503
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    67.0万
  • 负责人：
    蔡国君
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

In our previous study, it has been proved that improvement of arterial baroreflex (ABR) can prevent atherosclerosis. This study is designed to test the hypothesis that ABR plays a great role in preventing atherosclerosis via cholinergic anti-inflammatory pathway, alleviating inflammatory response and oxidative stress. Atherosclerosis model is performed in ApoE-/- mice fed with Western-type diet and used to testify the effects of sino-aortic denervation on atherosclerosis. The expression of a7nAChR and VAChT will be determined, and the correlation with inflammation/oxidative stress is to be clarified. The significance of a7nAChR will be studied in a7-/- /ApoE-/- mice. A small dose of Ketanserin is designed to improve ABR for atherosclerosis therapy. Whether the therapeutic effects depend on a7nAChR is to be studied. Peritoneal macrophages will be separated to determine the expression of a7nAChR, the release of the inflammatory factors, LDL intake and the level of reactive oxygen species so as to further demonstrate the hypothesis that improving baroreflex sensitivity as a therapeutic target for atherosclerosis depends on cholinergic anti-inflammatory pathway. A novel target can be provided for new drug development and new clinical therapy for atherosclerosis can be performed on this basis.
前期研究表明，改善动脉压力感受性反射（ABR）功能可防治动脉粥样硬化，本课题拟证实其机制是通过提高迷走神经活性，激动α7受体介导的胆碱能抗炎通路，减轻机体炎症反应和氧化应激损伤，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。采用ApoE基因敲除小鼠用高脂饲料诱发动脉粥样硬化模型，验证去窦弓神经后动脉粥样硬化病变加重，测定α7nAChR和乙酰胆碱转运体VAChT表达水平，并分析其与炎症反应和氧化应激的关系。利用ApoE、α7nAChR双基因敲除小鼠，研究α7nAChR在ABR与动脉粥样硬化关系中的关键作用，用小剂量酮色林治疗，改善ABR功能，结合α7受体激动剂，分析酮色林的作用是否依赖a7nAChR。分离各组小鼠腹腔巨噬细胞，测定巨噬细胞α7nAChR表达，炎症因子释放、LDL摄取和过氧化物水平，从细胞水平进一步验证。本课题为防治动脉粥样硬化新型药物的开发研制以及临床诊治提供新的靶点和理论依据。

结项摘要

前期研究表明，改善动脉压力感受性反射（ABR）功能可防治动脉粥样硬化，本课题拟证实其机制是通过提高迷走神经活性，激动α7 受体介导的胆碱能抗炎通路，减轻机体炎症反应和氧化应激损伤，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。采用ApoE 基因敲除小鼠用高脂饲料诱发动脉粥样硬化模型，验证去窦弓神经后动脉粥样硬化病变加重，测定α7nAChR 和乙酰胆碱转运体VAChT 表达水平，并分析其与炎症反应和氧化应激的关系。利用α7nAChR基因敲除小鼠，研究α7nAChR 在ABR 与动脉粥样硬化关系中的关键作用，用小剂量酮色林治疗，改善ABR 功能，结合α7 受体激动剂，分析酮色林的作用是否依赖a7nAChR。分离各组小鼠腹腔巨噬细胞，测定巨噬细胞α7nAChR 表达，炎症因子释放、LDL 摄取和过氧化物水平，从细胞水平进一步验证。我们证实，动脉压力感受性反射功能受损后，动脉粥样硬化加重，α7nAChR和乙酰胆碱转运体VAChT表达水平降低，炎症和氧化应激水平加重，用α7受体激动剂PNU-282987进行治疗后有明显改善，应用酮色林治疗显著改善ABR功能，在α7+/+小鼠上，可减缓动脉粥样硬化的发生发展，降低炎症和氧化应激反应，在α7-/- 小鼠上这种作用被取消。反映了ABR功能通过vagus-ACh-α7-nAChR这一通路来影响动脉粥样硬化小鼠的炎症与氧化应激，改善动脉压力感受性反射功能防治动脉粥样硬化的机制是在一定程度依赖于α7受体介导的胆碱能抗炎通路。总之，ABR功能损伤后，自主神经系统功能紊乱，神经系统对炎症反应的抑制受到影响，导致机体的炎症反应加剧，抗氧化能力降低，从而促进动脉粥样硬化的发展。而改善ABR功能，防治动脉粥样硬化的机制在一定程度上是通过提高迷走神经活性，促进α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路，减轻机体炎症反应和氧化应激损伤，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。本课题为防治动脉粥样硬化新型药物的开发研制以及临床诊治提供新的靶点和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
小鼠动脉压力感受性反射功能缺陷经α7尼古丁乙酰胆碱受体途径加重动脉粥样硬化的发生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Vascular Pharmacology
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    张恩晖;刘冲;苏定冯;蔡国君
  • 通讯作者：
    蔡国君
烟碱致动脉粥样硬化的N胆碱受体信号通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    药学实践杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张恩晖;刘冲;范博士;蔡国君
  • 通讯作者：
    蔡国君

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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