慢性应激下肿瘤细胞来源的外泌体活化肿瘤微环境中的CAFs介导宫颈癌放疗抵抗的机制研究

Chronic stress can promote therapeutic resistance of cancer, and tumor microenvironment is one of the key factors influencing tumor therapeutic resistance. Exosomes are secretary vesicles of 30-100nm derived from endocytic system, and can mediate the communication between cancer cells and stromal cells, tumor-associated fibroblasts (CAFs) are the most prominent stromal cells in the tumor microenvironment. Our previous studies found that chronic stress can induce radioresistance of cervical cancer cells; the release of exosomes is increased and the CAFs is activated after Norepinephrine treatment; the results of Human Cytokine Array and Phospho-Kinase Array demonstrated that the activated CAFs can release many cytokines and then activate the STAT3 signaling pathway in cervical cancer cells. Therefore, we hypothesize that chronic stress-induced tumor-derived exosomes can induce the activation of CAFs and the release of cytokines in tumor microenvironment, and induce the radiation resistance of cervical cancer cells through STAT3 signaling pathway. To confirm this speculation, we aim to elucidate the effect and mechanism of chronic stress on the radiosensitivity of cervical cancer on the level of human, cell and animal model, based on a new perspective-exosomes, and provide new ideas and strategies for clinic to reverse the radioresistance of cervical cancer.

慢性应激可促进癌症的侵袭转移和治疗抵抗，但其在放疗抵抗中的作用及机制尚不明确。我们前期研究发现：慢性应激下，宫颈癌细胞释放的外泌体增多，出现放疗抵抗，同时微环境中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化；Human Cytokine Array和Phospho-Kinase Array结果提示活化的CAFs释放细胞因子增多，继而激活宫颈癌细胞中的STAT3通路。已有研究表明外泌体是重要的细胞间信息交流载体，可实现微环境中肿瘤细胞与基质细胞的信息传导，CAFs是肿瘤微环境中最主要的基质细胞。由此我们提出：慢性应激状态下，宫颈癌细胞释放的外泌体可诱导肿瘤微环境中CAFs的活化及细胞因子的释放，并通过STAT3信号通路介导宫颈癌细胞获得放射抵抗。本课题着眼于外泌体这一新视角，从患者-细胞系-动物模型三个层次阐明慢性应激对宫颈癌放疗敏感性的影响及分子机制，为临床上逆转宫颈癌放疗抵抗提供新思路和新策略。

宫颈癌（cervical cancer）是全球发病率和死亡率第四位的女性恶性肿瘤，在我国，宫颈癌的发病率逐年提升，且呈现年轻化的趋势，是当今严重威胁我国女性健康的主要疾病之一。放射治疗是宫颈癌治疗的主要技术手段，约80%的宫颈癌患者要接受放射治疗，而宫颈癌细胞出现放疗抵抗（Radioresistance）是影响治疗效果的主要障碍，也是临床上影响宫颈癌预后的瓶颈所在。越来越多的流行病学和实验动物研究表明，心理社会因素，尤其是由于逆境、抑郁、焦虑或孤独/社会孤立等原因造成的长期慢性心理应激（chronic psychological stress）会对人类的健康产生负面影响，可通过神经系统启动瀑布式级联反应激活癌细胞，引起一系列循环、代谢、免疫甚至基因表达的变化，促进癌症的侵袭转移和治疗抵抗。本项目以宫颈癌组织及宫颈癌患者的血浆、宫颈癌细胞（SiHa、Caski、Me180及C33A细胞）、人子宫成纤维细细胞（HUFs）及裸鼠移植瘤为研究对象，从临床患者-细胞系-动物模型三个层次阐明慢性应激状态与宫颈癌患者的放疗敏感性及预后的相关性；明确慢性应激可促进宫颈癌细胞释放外泌体，同时促进CAFs的活化和细胞因子的分泌；证实慢性应激可促进宫颈癌侵袭转移；证实慢性应激可诱导宫颈癌出现放疗抵抗，同时抑制放疗的免疫远隔效应；初步探索慢性应激通过Hippo-Yap1信号通路影响宫颈癌生物学功能及放疗敏感性的分子机制。为临床通过液体活检技术从基因水平预测宫颈癌放疗敏感性提供新的思路，亦为临床上逆转慢性应激患者的放疗抵抗提供新思路和新策略。

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