心律失常发生的新机制—lncRNA-MIAT靶向miR-194-5p/221/222调控心肌电重构

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81603105
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.3万
  • 负责人：
    杜伟杰
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Myocardial infarction is one of the most common cardiovascular disease. Arrhythmias and sudden cardiac death results from ion channel remodeling in myocardial infarction. Prevention and treatment of electrical remodeling and arrhythmias is a key research topic. Our studies have shown that lncRNAs are associated with myocardial hypertrophy and heart infarction. But whether they are involved in arrhythmias has not been elucidated. Accordingly, we hypothesize that upregulation of MIAT in myocardial infarction regulates calcium and potassium channel expression via miR-194-5p/221/222-mediated NFATc3 signaling, and causes ion channel remodeling and electrical remodeling, and subsequently increases the susceptibility of infarcted hearts to arrhythmia. This study will employ patch-clamp, luciferase assay and molecule cloning technique, etc. to determine if lncRNA-MIAT is involved in cardiac calcium and potassium channel remodeling, further clarify if miR-194-5p/221/222 is involved in lncRNA-MIAT induced ion channel remodeling, and identify if lncRNA-MIAT will be a predictor and therapeutic target for arrhythmias. This study will provide new insights into the treatment of cardiac arrhythmias.
心肌梗死是最常见的心血管疾病之一，梗死边缘区心肌因离子通道失衡而导致心律失常和心源性猝死的发生。如何防治心肌电重构及心源性猝死是目前心律失常研究领域的难点。我们团队发现长链非编码RNAs（lncRNAs）与心肌肥厚、心肌梗死发生相关，但其是否参与了心梗后心律失常的发生尚不清楚。我们提出假设：心梗时上调的lncRNA-MIAT通过miR-194-5p/221/222调控NFATc3通路，进而抑制钙通道、钾通道，引起心肌电重构，增加心律失常易感性。本课题拟运用膜片钳、Luciferase及分子克隆等技术研究（1）LncRNA-MIAT是否调控了梗死边缘区心肌钙通道和钾通道重构；（2）miR-194-5p/221/222是否介导了LncRNA-MIAT诱导的离子通道失衡；（3）LncRNA-MIAT是否可以成为心律失常的预警因子及治疗新靶点。本研究将为临床心肌梗死后心律失常的防治提供新思路。

结项摘要

心肌梗死后心脏电重构和结构性重构是引起心律失常、心源性猝死及心衰发生和进展的关键因素，但其上游分子调控机制及潜在药物治疗靶点尚未被完全揭示。本项目通过整体动物和离体细胞水平揭示lncRNAs通过介导离子通道失衡诱发心律失常的作用和机制，以及探究梗死后心脏结构性重构的发生机理和药物防治策略。本项目的主要发现包括：（1）缺血心肌组织中表达上调的lncRNA-MIAT作为ceRNA竞争性的结合miR-194，使miR-194的活性降低，解除其对下游靶基因NFATc3的靶向抑制作用，从而增加NFATc3的表达；NFATc3转录抑制离子通道Cav1.2、KV4.2和KV4.2蛋白表达水平，进而减少Ica和Ito电流强度，增加心律失常易感性；敲减lncRNA-MIAT可以纠正心肌缺血致上述离子通道表达和功能失衡，进而发挥抗心律失常作用。lncRNA-MIAT/miR-194/NFATc3信号轴有望成为心律失常和心源性猝死的防治新靶点。（2）QT间期延长是导致恶性心律失常发生的高风险因素，也是AS2O3致心脏毒性中最为常见的节律异常表型。我们发现AS2O3诱导小鼠心脏QT间期延长，同时伴有离子通道蛋白KvLQT1和lncRNA Kcnq1ot1表达下调；进一步实验发现沉默lncRNA Kcnq1ot1可以减少KvLQT1表达，延长动作电位时程和QT间期，从而证实了lncRNA Kcnq1ot1是AS2O3致QT间期延长的关键调节分子。（3）发现Dectin-1作为炎症调节因子通过激活NLRP3炎症小体，加重缺血性心肌细胞死亡和心脏重构的作用及机制。（4）我们还开展了抗心肌缺血损伤的药物研究，证实我们自主合成的化合物-康乐欣具有减轻心肌梗死面积和改善心脏功能的作用，为缺血性心脏病的治疗提供新策略。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Downregulation of Long Non-Coding RNA Kcnq1ot1: An Important Mechanism of Arsenic Trioxide-Induced Long QT Syndrome
长非编码RNA Kcnq1ot1的下调：三氧化二砷诱导的长QT综合征的重要机制
  • DOI：
    10.1159/000486357
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jiang, Yanan;Du, Weijie;Bai, Yunlong
  • 通讯作者：
    Bai, Yunlong
Kanglexin, a novel anthraquinone compound, protects against myocardial ischemic injury in mice by suppressing NLRP3 and pyroptosis
康乐欣是一种新型蒽醌化合物，通过抑制 NLRP3 和细胞焦亡来预防小鼠心肌缺血性损伤。
  • DOI：
    10.1038/s41401-019-0307-8
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Bian, Yu;Li, Xin;Yang, Bao-feng
  • 通讯作者：
    Yang, Bao-feng

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其他文献

关于Matsumoto度量和Kropina度量间的射影等价性
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    重庆理工大学学报(自然科学)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    程新跃;张婷;杜伟杰
  • 通讯作者：
    杜伟杰
MicroRNA regulator of expression of voltage-gated K+ channel Kv4.2 in acute myocardial infarction.
急性心肌梗死中电压门控 K 通道 Kv4.2 表达的 MicroRNA 调节因子。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Cellular Physiology and Biochemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘学;张莹;杜伟杰;梁海海;何华;张璐;潘振伟;李雪连;许超千;周宇宏;王雷民;钱铭;刘天意;尹宏丽;吕延杰;杨宝峰;单宏丽
  • 通讯作者：
    单宏丽

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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