LncRNA OIP5-AS1,GAS5在室间隔缺损中对心脏发育相关信号通路基因的 调控机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81670281
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    李健
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0203.先天性心脏病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Epigenetics research shows that lncRNA plays an important role in cardiovascular development. Combining arraystar lncRNA microarray, bioinformatics analysis and validation by sample addition , we discovered that lncRNA OIP5-AS1,GAS5 as well as three heart development related signaling pathway genes c-fos, MEF2C and HES1 were down-regulated in cardiac tissues of VSD. This differential expression was also demonstrated with VSD-iPS derived cardiomyocytes. According to reliable preliminary results, lncRNA OIP5-AS1, GAS5 may be regulate the expression of three heart development related targets by ceRNA mechanism. The expression of lncRNA OIP5-AS1, GAS5 in VSD may be controlled by H3K27me3 modification in promoter region and the activity of mTOR signaling pathway. Here, we will explore the regulation mechanism of lncRNA OIP5 - AS1, GAS5 to three heart development related signal pathway genes and the key factors that control lncRNA OIP5 - AS1, GAS5 expression from ceRNA regulation mechanism，epigenetics and mTOR signal pathway. This research may provide valuable theoretical support for the mechanism studies of VSD, as well as important intervention targets for VSD clinical treatment.
表观遗传学研究表明lncRNA在心血管发育系统具有重要调控作用。我们通过lncRNA芯片检测，生物信息学分析及扩大样本验证，发现lncRNA OIP5-AS1，GAS5与心脏发育相关靶基因c-fos，MEF2C，HES1在VSD患者心肌组织及其iPS向心肌分化模型中表达均下调。根据前期可靠的预实验结果，lncRNA OIP5-AS1，GAS5可能通过ceRNA机制调控心脏发育相关信号通路基因的表达进而参与VSD的发生，其在VSD中异常表达可能与启动子区H3K27me3修饰及mTOR信号通路活性有关。我们将从ceRNA调控、组蛋白修饰、mTOR信号通路等方面入手，探讨lncRNA OIP5-AS1，GAS5对心脏发育相关信号通路基因的调控作用以及影响其在VSD中异常表达的关键机制，为VSD发病机制基础研究提供科学依据和线索，并为其临床治疗提供合适的干预靶点。

结项摘要

本课题旨在利用前期建立的VSD患者iPS向心肌分化模型，从ceRNA调控、组蛋白修饰、mTOR信号通路等方面入手，探讨lncRNA OIP5-AS1，GAS5对心脏发育相关信号通路基因的调控作用以及操纵其在VSD中异常表达的关键机制，揭示lncRNA OIP5-AS1，GAS5在VSD发生发展中的作用机制，为VSD发病机制研究提供理论依据和线索，并为VSD的临床治疗干预提供合适的靶点。按照原定计划，我们先是构建了lncRNA OIP5-AS1，GAS5 的稳转iPS细胞株，在其向心肌细胞诱导分化过程中操纵lncRNA OIP5-AS1，GAS5的表达，观察对心肌细胞分化效率及心脏发育相关信号通路基因c-fos，MEF2C，HES1表达的影响。发现与对照组相比，下调lncRNA OIP5-AS1，GAS5的表达后，心肌细胞分化效率减低，同时c-fos和MEF2C的表达亦下调。进一步，我们探讨了lncRNA OIP5-AS1，GAS5的ceRNA调控机制，发现miRNA-23与lncRNA GAS5及MEF2C有共同的结合位点，成功构建出miRNA-23的过表达及抑制表达的稳转VSD-iPS细胞株，将其向心肌细胞诱导分化，发现miRNA-23过表达时，心肌细胞分化效率减低，MEF2C的表达水平下调。紧接着，我们又探讨了lncRNA OIP5-AS1，GAS5在VSD患者心肌组织中异常表达的上游调控机制，发现：VSD-iPS源性心肌细胞中lncRNA OIP5-AS1启动子区H3K27me3甲基化水平明显高于对照组，JUND基因可能是调控lncRNA OIP5-AS1的关键调控因子；lncRNA GAS5在VSD患者心肌组织中低表达会受到mTOR信号通路的影响。另外，课题实施过程中申请人成功构建了VSD患者尿液源性iPS细胞系和向心肌细胞高效分化模型，可为心血管疾病发病机制研究和新的临床治疗手段的开发提供良好的细胞模型。而且，我们意外发现在VSD合并心衰患者循环血浆中异常表达的尿酸和鞘磷脂两个代谢小分子可能通过lncRNA MEG3/miR-7-5p/EGFR调控机制，影响心肌细胞自噬，为VSD合并心衰的机制研究及新的临床干预靶点的开发提供了理论参考依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
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专利数量（0）
Generation of a Urine-Derived Ips Cell Line from a Patient with a Ventricular Septal Defect and Heart Failure and the Robust Differentiation of These Cells to Cardiomyocytes via Small Molecules
从患有室间隔缺损和心力衰竭的患者中产生尿液来源的 Ips 细胞系，以及这些细胞通过小分子向心肌细胞的稳健分化
  • DOI：
    10.1159/000494167
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cao, Yinyin;Xu, Jin;Huang, Guoying
  • 通讯作者：
    Huang, Guoying
Uric acid and sphingomyelin enhance autophagy in iPS cell-originated cardiomyocytes through lncRNA MEG3/miR-7-5p/EGFR axis
尿酸和鞘磷脂通过 lncRNA MEG3/miR-7-5p/EGFR 轴增强 iPS 细胞来源的心肌细胞的自噬
  • DOI：
    10.1080/21691401.2019.1667817
  • 发表时间：
    2019-12-04
  • 期刊：
    ARTIFICIAL CELLS NANOMEDICINE AND BIOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Cao, Yinyin;Wen, Junxiang;Huang, Guoying
  • 通讯作者：
    Huang, Guoying

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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