肿瘤原位生物正交点击化学反应用于肿瘤靶向成像和治疗的研究

Bioorthogonal reactions refer to chemical reactions in living cells and animals that do not interfere with the organisms' own biochemical reactions, which has been widely used for in vivo biomolecular labeling, antibody modification, proteomics and other fields. In previous studies, we have successfully labeled cell membranes using click chemistry. This project will explore whether this strategy can be exploited to introduce exogenous molecules into the surface of tumor cell membranes in vivo, and then achieve specific binding of image and drug molecules through bioorthogonal click reaction, and thus replacing the traditional targeting of endogenous receptor-ligand binding, to solve the problem that the endogenous receptors are not evenly expressed in different tumors. The project intends to design and synthesize a series of amphiphilic polymers that are sensitive to tumor microenvironment, as the carrier of azido groups modified mannose, the mannose is delivered to tumor tissue by enhanced permeation and retention effects and released responds to the stimulus, the azide groups can be expressed on the cell membrane through metabolic glycoengineering, and forms tumor cell membrane express exogenous "acceptor" azide groups. The "azido" group is then click reacted with the dibenzocyclooctyne modified image or drug molecule, and the image and drug molecules are enriched in tumor tissue for tumor targeted imaging and therapy.

生物正交反应是指在活体细胞及动物中能在不干扰生物体自身生化反应条件下进行的化学反应，已被广泛应用于在体生物大分子标记、抗体修饰、蛋白质组学等领域。前期研究中，申请人利用点击化学反应成功地对细胞膜进行了标记。本项目将探索是否可利用这一策略，在动物水平将肿瘤细胞膜表面引入外源性分子，进而通过生物正交点击反应实现影像或药物分子的特异性结合，从而替代传统靶向中的内源性受体-配体结合，以解决内源性受体在不同肿瘤的表达量不均甚至不表达的问题。项目拟设计、合成一系列肿瘤微环境敏感的两亲性聚合物，携载叠氮基团修饰的甘露糖，通过增强渗透与滞留效应将甘露糖递送至肿瘤组织并响应性释放，利用肿瘤细胞自身的糖代谢将叠氮基团表达于细胞膜上，产生携带外源性“受体”叠氮基团的肿瘤细胞膜结构；“受体”叠氮基团再与二苯并环辛炔修饰的影像或药物分子进行点击化学反应，将成像和药物分子富集于肿瘤组织，实现肿瘤靶向成像和治疗。

生物正交反应是指在活体细胞及动物体内能在不干扰生物体自身生化反应条件下进行的化学反应。在项目的资助下，我们发展了基于体内高效生物正交化学反应的材料和纳米药物递送体系，实现了纳米药物载体物理化学特性的在体、原位调控，有效增强了肿瘤的成像和治疗效果。我们利用肿瘤细胞自身的糖代谢将叠氮基团表达于细胞膜上，通过生物正交反应实现药物分子的特异性结合，从而替代传统靶向中的内源性受体-配体结合，以解决内源性受体的肿瘤异质性问题；通过内源性刺激响应激活的前药面临着肿瘤异质性等问题，将肿瘤普遍存在的酸性微环境与生物正交点击反应相结合，提出了一种生物正交点击反应活化前药的通用策略；通过在活体细胞、组织高效进行生物正交点击反应，实现了纳米载体在药物不同递送过程中的组装形态、粒径和表面电荷等特性的在体、原位调控，为纳米药物载体克服药物递送的系列复杂生理屏障提供了革新技术，还可用于对CAR-T免疫细胞等活细胞的无损伤多功能修饰，其制备过程简单、周期短、成本低，具有良好的应用潜力与转化前景。研究成果在Angew Chem Int Ed、ACS Nano、Nano Lett.、Biomaterials等高水平杂志发表论文13篇，申请发明专利3项；培养研究生11名，其中博士研究生5名，硕士研究生6名，培养博士后1名。

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