基于烟草花叶病毒组装机制的可控纳米化学及其生物应用

The using of viral-assemble mechanism for structurally controllable construction of biological nanoparticles will greatly expand the controllable artificial nanostructures. Based on the assemble mechanism of tobacco mosaic virus (TMV), we will evaluate whether the feasible application of RNA and TMV capsid protein's sequence, length and bioconjugation type could achieve precisely controllable preparation of multi-dimensional artificial nanostructures. The project will be performed with three steps: 1) The in vitro self-assembly of TMV coat proteins and RNA with different lengths should lead to virus-like assembly with different lengths, which can be used to construct length-controllable one-dimensional nanoparticles. 2) The in vitro self-assembly of TMV coat proteins and RNA with different bioconjugation types should lead to cross-linking virus-like assembly, which can be used to construct shape-controllable nanoparticles. 3) Chemical modifications of TMV coat proteins can be employed to control the surfaced groups of our virus-like assembly in a controllable fashion. Finally, we hope that the comprehensive use of virus assembly, sequence insertion/mutation and chemical modification could lead to achieve virus-like artificial nanostructures with precisely controllable size, shape and surfaced groups, which may provide basic support for biomedical applications and related fields.

利用病毒组装机制，实现空间结构可控的生物纳米颗粒构建，将极大拓展可控仿天然人工纳米结构。我们拟利用烟草花叶病毒组装机制，探讨能否通过精确设计TMV 病毒中RNA 与壳蛋白的序列、长度以及生物共轭类型，实现具有多维仿天然人工纳米结构的精确可控制备。我们拟1）通过控制参与组装的RNA长度，控制仿病毒组装体的长度而得到具有可控长度的一维纳米颗粒；2）通过对参与组装的RNA分子的化学修饰和交联，发展高效的RNA标记方法，控制仿病毒组装体的交联，得到具有可控形状的纳米颗粒；3）通过对壳蛋白的化学修饰，发展高效的蛋白标记方法，实现对仿病毒颗粒表面的可控改性。希望通过综合使用病毒组装、序列插入与突变、化学修饰等技术，实现可控尺度、可控形状、可控表面基团的仿病毒基人工纳米结构的精确制备，为生物医学应用和相关领域提供基础支撑。

烟草花叶病毒（TMV），由于其处于纳米尺度，可以作为模板来可控制备新型生物相容性纳米材料。如何利用病毒组装机制，突破天然病毒纳米颗粒的结构有限性，可控拓展仿病毒纳米颗粒的空间结构，我们仍然需要关注病毒颗粒表面可控修饰，和发展突破天然病毒固有形态构建的可控策略。在该面上基金项目支持下，我们引入多氟化芳基叠氮用于高效非水解施陶丁格反应、非铜催化点击反应等的开发，并进一步用于烟草病毒表面的化学修饰，从而突破了天然病毒直径的限制；结合我们开发的可控长度病毒组装体的制备，我们实现了可控长度、可控直径的一维纳米病毒基模板的制备，这极大的拓展了病毒基纳米模板的结构和性质。TMV是RNA病毒，发展普适性的RNA标记和交联方法有助于发展突破天然病毒固有形态构建的可控策略；因此，我们首次把四嗪共价引入RNA分子，通过高效的四嗪-环八炔连接实现RNA 3’端的高效标记；发现了Michael环加成新反应，并利用它实现了RNA 5’端的高效修饰；这些标记方法的开发有助于进一步对TMV RNA进行交联，从而实现形状可控的仿病毒基纳米组装体的可控制备。另一方面，我们意外发现，双重氮盐试剂可被用于烟草病毒的交联和水凝胶化，从而成功制备了病毒基水凝胶，并显示了该水凝胶可以用于抗癌药物（喜树碱）的可控缓释; 我们进一步通过调节双重氮盐试剂的结构，实现了病毒基水凝胶的快速制备和在生理条件下的可控降解等。以上工作整理发表16篇SCI论文，申请了一个国内专利。

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