SP100磷酸化endophilin-I调节血脑屏障通透性的机制与应用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81100243
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    商秀丽
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H1901.衰老机制与调控
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

血脑屏障(BBB)限制大分子药物向脑内转运，影响中枢神经系统疾病的治疗效果。开放BBB能增加大分子药物向脑内转运效率，提高疗效。研究表明Endophilin-I主要参与细胞内吞作用。我们前期研究发现endophilin-I能够开放BBB，但其机制不清。此作用和机制研究目前国内外未见报道。在此基础上本项目拟进一步探讨与endophilin-I互作的蛋白及结合位点，明确其在BBB跨细胞转运中的作用和机制；研究endophilin-I是否通过EGF-ERK信号通路调控紧密连接相关蛋白的表达和重分布，明确其在BBB细胞旁途径开放中的作用和分子机制；研究Sp100是否通过磷酸化调节endophilin-I的活性，影响BBB通透性；最后研究endophilin-I能否切实提高BDNF进入脑组织的效率，并评价其对AD动物的疗效。本研究将为大分子药物转运治疗AD等神经系统疾病提供新途径。

结项摘要

血脑屏障的存在，限制了大分子药物向脑组织的转运，极大的影响了神经系统疾病的治疗效果，如何开放血脑屏障，使药物更多的进入脑组织成为亟待解决的问题。我们前期的研究证实Endophilin-1可能参与血脑屏障的跨细胞途径。另外，研究显示Endophilin-1的细胞内吞作用可能参与细胞内信号转导，与细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)结合，促进EGFR的降解，抑制EGF介导的细胞内信号转导。EGFR的下游信号通路ERK及JNK通过不同的机制调控紧密连接蛋白的表达和分布，从而调控细胞旁通透性。而Endophilin-1是否在人脑组织中表达，是否参与调控血脑屏障细胞旁通透性及其机制都尚未见报道。.我们研究的主要内容包括：首先构建Endophilin-1的过表达和表达沉默质粒，转染至人微血管内皮细胞，构建Endophilin-1过表达和表达沉默的血脑屏障的体外模型。在体外血脑屏障模型上，检测细胞膜表面EGFR的表达，以及细胞内JNK和ERK的活性；形态学及分子生物学方法检测紧密连接相关蛋白表达和分布改变；检测血脑屏障细胞旁途径通透性。在体外Endophilin-1表达沉默的血脑屏障模型上，应用通路抑制剂抑制信号分子的活性，再次应用通透性实验检测细胞旁通透性，形态学及分子生物学方法检测紧密连接相关蛋白表达和分布改变。.结果显示，Endophilin-1在人脑微血管内皮细胞中表达；Endophilin-1参与调控血脑屏障通透性。Endophilin-1调控紧密连接相关蛋白的表达及EGFR-ERK及EGFR-JNK通路活性；上述通路抑制剂阻断Endophilin-1沉默导致的通透性下调及ZO-1或occludin表达上调。因此，Endophilin-1在人脑微血管内皮细胞中表达，参与调节血脑屏障通透性。Endophilin-I 在人脑微血管内皮细胞中介导EGFR 的内吞和降解，调节EGFR-ERK及EGFR-JNK通路的活化状态，由此调节紧密连接相关蛋白的表达，调控BBB通透性。综上所述，Endophilin-1过表达导致血脑屏障通透性上调，反之，Endophilin-1表达沉默，导致血脑屏障通透性下调。. 本研究的重要意义在于首次揭示了Endophilin-1调控血脑屏障通透性的可能机制，为开放血脑屏障提供新的靶点，为神经系统疾病治疗开辟一个新的途径。

项目成果

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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