弥漫大B细胞淋巴瘤多组学生物标记物研究及其在精准诊治中的临床价值探索

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is one of the most common and aggressive forms of lymphoma. It is a heterogeneous disease, and at least 2 subtypes can be distinguished by gene expression analysis: the germinal center B-cell like (GCB) and the activated B-cell like (ABC) subtypes, with the latter being characterized by an increased disease aggressiveness and poor clinical outcome In our previous studies, we have provided the first somatic mutation spectrum for DLBCL derived from Chinese patients, identified a number of novel, recurrent mutated genes in DLBCL. In this proposal, we plan to study the heterogeneity of DLBCL and to identify biomarkers of DLBCL for precision diagnosis and therapy, using the most updated next-generation sequencing technologies and a multi-omic approach. Three specific aims for this proposal: 1) using multi-omics analysis to identify the mutation landscape and heterogeneity of primary and relapsed DLBCL; 2) to identify biomarkers for the R-CHOP-based therapy in DLBCL and study the function of selected biomarkers; 3) To identify biomarkers based on muilt-omic studies that can predict beneficial effects from immunotherapies targeting the PD1/PD-L1 axis in DLBCL patients.

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常见的恶性淋巴瘤之一，其分子亚型及临床预后表现出强烈的异质性。通过二代测序及多组学分析方法来系统研究DLBCL的异质性及其临床标志物,是实现DLBCL精准治疗的根本途径。我们在前期研究中，系统地描绘了DLBCL的基因突变频谱，阐明了中国人DLBCL驱动基因高频突变的特征，并发现了DLBCL中活化诱导胞苷脱氨酶导致的超级增强子的超变异现象。在本课题中，我们将进一步系统研究DLBCL的异质性,及其在不同类型治疗中的多组学标记物，以期实现DLBCL的精准诊治。我们拟从以下三个方面展开研究：(1)原发及复发DLBCL多组学分析及异质性研究；(2)DLBCL在R-CHOP标准治疗中的多组学临床标记物鉴定及功能研究；(3)DLBCL多组学生物标记物在anti PD-1/PD-L1免疫治疗中的临床价值探索。

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的分子亚型及临床预后均表现出异质性。通过二代测序及多组学分析方法系统研究DLBCL的异质性及其临床标志物是实现DLBCL精准治疗的根本途径。我们在该研究中发现HBV阳性DLBCL患者具有年龄小，临床分期较晚，预后差等临床特征；揭示了HBV阳性DLBCL患者具有独特的基因遗传突变图谱和基因表达谱；并发现了KLF2、 ZFP36L1、 OSBPL10、VMP1、TP73、 MSL2 以及MEOX2等7个新的潜在的驱动基因；证实了HBV感染是DLBCL预后不良的一种生物标志物。我们还发现合并HBV感染的DLBCL患者更加容易对一线RCHOP治疗产生原发耐药，阐明了合并HBV感染的DLBCL对一线RCHOP治疗耐药的基因突变图谱及基因表达图谱，并发现了新的潜在的驱动基因和信号通路，揭示了HBV可能参与原发耐药的机制。我们还对HBV阳性DLBCL高频突变基因生物标志物TP73和CD70进行了研究，我们发现部分TP73突变影响其与DNA的结合能力，并影响其激活下游基因的能力；揭示了CD70与PD-1/PD-L1通路以及肿瘤浸润T细胞耗竭显著相关，并可通过联合药物治疗显著改善T细胞耗竭的情况并抑制肿瘤的生长。我们还对DLBCL/FL的体细胞突变频谱进行了分析，揭示了7个不同的突变特征，分别与年龄，APOBEC，AID等有关。我们也发现了一组新的突变特征，该突变特征和DNA聚合酶η（POLH）的活性高度相关。该研究也首次揭示了不同的淋巴瘤类型有着不同的基因突变特征，该突变特征可能与DLBCL的分型以及疾病的预后显著相关，进一步揭示不同亚型的DLBCL的可能存在着不同的起源。我们也对DLBCL的RNA编辑进行了研究，发现DLBCL中的RNA编辑水平明显高于正常的细胞，同时发现受RNA编辑影响的一些在DLBCL的发生中起到重要的作用的信号通路。

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