胰腺癌细胞通过PIK3R3激活BCL-3/p50/IL10通路诱导NK细胞失能的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81802408
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    彭云鹏
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

PIK3R3 is a the PI3K regulatory subunit which plays an important role in the cell growth signaling pathway. It has been reported that PIK3R3 is significantly associated with the progression of some tumors. Our previous study confirmed that PIK3R3 overexpression is an independent risk factor for poor prognosis of pancreatic cancer. Based on the results of functional assays and deep sequencing, we hypothesize that overexpression of PIK3R3 in pancreatic cancer cells may activate BCL-3/p50/IL10 signaling axis via phosphorylation pathways, and further induce NK cell dysfunction and cytotoxicity decreasing. This project intends to confirm the role of above-mentioned signal axis in pancreatic cancer immune escape, and to verify the effect of blocking the signal axis on improving pancreatic cancer prognosis via several in vitro and in vivo assays, such as CHIP assay, Co-IP assay, related rescue assay, genetically engineered mice model, and specific PIK3R3 inhibitory short peptide application in this model. This project aims to demonstrate a new mechanism of PIK3R3 in pancreatic cancer and provide a potential target and theoretical basis for immunotherapy of pancreatic cancer based on PIK3R3 and NK cells.
PIK3R3是PI3K调节亚基家族的重要成员之一，在细胞的生长信号通路中扮演重要角色，文献报道其与肿瘤发生、进展密切相关。我们前期研究证实PIK3R3过表达是胰腺癌不良预后的独立危险因素。在系列功能实验和深度测序及分析的基础上，我们提出“胰腺癌细胞异常高表达的PIK3R3通过磷酸化通路激活BCL-3/p50/IL10信号轴诱导NK 细胞失能及杀伤活性下降”的假说。本项目拟通过CHIP实验、Co-IP实验、回复实验，基因工程鼠模型的构建，特异性PIK3R3抑制短肽的使用等系列体内外实验手段，证实上述信号轴在胰腺癌免疫逃逸中的作用，验证阻断该信号轴对于改善胰腺癌预后的效应，旨在证明PIK3R3在胰腺癌中作用新机制的同时，为基于PIK3R3、NK细胞的胰腺癌免疫治疗提供了潜在靶点及理论依据。

结项摘要

既往研究显示，免疫逃逸与胰腺癌的发生、发展存在显著的相关性，是导致胰腺癌预后不佳的重要因素，但胰腺癌免疫逃逸涉及的分子机制极其复杂，亟待深入探索。因此，本课题组拟从本中心临床数据库、TCGA、GEO等胰腺癌公共数据库入手，利用CIBERSORT、Pathway enrichment、Cell Ranger等生物信息学手段，在初步发现潜在机制的基础上，结合一系列细胞实验、动物实验，进而多层次、多角度探索胰腺癌免疫逃逸的相关机制。在项目实施过程中，本课题组首先就项目计划书中研究内容进行探索，发现胰腺癌可通过PIK3R3诱导外周血NK细胞失能，而IL10是其中的关键介质。除原定研究内容外，本课题组结合项目实施过程中的新发现，新增两部分胰腺癌免疫逃逸相关研究内容，此两部研究发现SIX1/LDHA介导的糖酵解异常、乳酸蓄积在胰腺癌介导的NK细胞失能中扮演关键角色；此外，还发现碳酸苷酶CA9介导的酸性微环境可抑制胰腺癌瘤灶内CD8+ T细胞的浸润。总的来看，本项目三个部分的研究成果在阐述多种胰腺癌免疫逃逸机制的同时，也为胰腺癌的免疫治疗提供了潜在靶点及理论依据，对胰腺癌精准化免疫治疗具有积极的推动作用。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CA9-Related Acidic Microenvironment Mediates CD8+ T Cell Related Immunosuppression in Pancreatic Cancer.
CA9相关酸性微环境介导胰腺癌中CD8 T细胞相关免疫抑制
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.832315
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Yin L;Lu Y;Cao C;Lu Z;Wei J;Zhu X;Chen J;Guo F;Tu M;Xi C;Zhang K;Wu J;Gao W;Jiang K;Miao Y;Li Q;Peng Y
  • 通讯作者：
    Peng Y
Development an Inflammation-Related Factor-Based Model for Predicting Organ Failure in Acute Pancreatitis: A Retrospective Cohort Study.
开发基于炎症相关因素的模型来预测急性胰腺炎器官衰竭：一项回顾性队列研究
  • DOI：
    10.1155/2021/4906768
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Mediators of inflammation
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Peng Y;Zhu X;Hou C;Shi C;Huang D;Lu Z;Miao Y;Li Q
  • 通讯作者：
    Li Q
Glycolysis promotes the progression of pancreatic cancer and reduces cancer cell sensitivity to gemcitabine
糖酵解促进胰腺癌的进展并降低癌细胞对吉西他滨的敏感性
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2019.109521
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Dai, Shangnan;Peng, Yunpeng;Miao, Yi
  • 通讯作者：
    Miao, Yi

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其他文献

胰岛素通过MMP-2、7、9促进胰腺癌细胞侵袭与迁移
  • DOI：
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  • 发表时间：
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    2021
  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    李瑾洁;龚碧涯;文意纯;彭云鹏;杨洪璋;文礼章
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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