敲除CCR5基因的造血干细胞治疗恒河猴艾滋病的实验研究

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基本信息

  • 批准号：
    81200398
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    姚永超
  • 依托单位：
    中国科学院广州生物医药与健康研究院
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

In 2009, a German research group reported that an AIDS patient was cured by heterologous transplantation of human hematopoietic stem cells (HSC) with naturally occurring CCR5 deletions (△32CCR5). However, △32CCR5 donors are scarce in the world, therefore, this method is unable to be applied extensively. Transplantation of artificially CCR5-disrupted HSC is more feasible and has been regarded as a potential way to be applied in clinic. However, there is a need to confirm its efficay and safety in a non-human primate (monkey) model before conducting any clinical trials in the use of transplantation of artificially CCR5-disrupted HSC for curing AIDS. Our present study is to explore the feasibility of curing SIV infection in rehsus monkeys by autologous transplantation of the artificially CCR5-disrupted HSC with ZFN technology. This work follows our previous experiment that the human induced pluripotent stem cells artificially disrupted CCR5 gene using the same technology could be differentiated in vitro into HSC that formed all types of hematopoietic colonies.. Our work may speed the process from bench to clinic of applying the stem cell transplantation for curing human AIDS.
2009年，德国报道首例艾滋病患者通过异体移植天然缺失32碱基的CCR5基因（△32CCR5）型造血干细胞（HSC）而获得根治。但是，全球拥有天然△32CCR5基因型造血干细胞的人很少，因此这种方法无法推广应用。治疗艾滋病更理想的方法是移植人工敲除CCR5基因的自体HSC。目前，这种方法被认为具有极大的临床应用潜力。但是，在开展自体CCR5基因缺失型HSC回输治疗艾滋病的临床试验之前，需要在大动物（恒河猴）模型中验证其有效性和安全性。本项目在我们前期敲除人诱导多能干细胞CCR5基因并将其分化成造血干细胞的技术基础上，进一步用恒河猴艾滋病模型开展实验研究：拟将已经建立的锌指核酸酶（ZFN）技术敲除SIV（猴免疫缺陷病毒）感染猴造血干细胞的CCR5基因，然后回输给感染猴体内，观察这种治疗方法的有效性和安全性，为下一步的临床试验奠定实验基础。

结项摘要

敲除自体造血干细胞中CCR5基因后移植回输治疗艾滋病患者的基因治疗法被认为最有可能取得成功的艾滋病根治方法，但需要在动物模型中验证其有效性和安全性。本项目为了证明艾滋病基因治疗方法的有效性和安全性，以恒河猴为模型，通过不同的基因敲除技术（ZFN，TALEN,CRISPR/Cas9），对恒河猴的T细胞和造血干细胞进行基因敲除，并移植回输到艾滋病猴体内，进行艾滋病的治疗。本项目的研究过程中，开发了一项渗透性TALEN基因敲除技术，此技术不需要转基因，即可对细胞内的目标基因进行高效敲除。而利用CRISPR/Cas9基因敲除技术,通过慢病毒转染，可以更高效敲除细胞中的基因，CCR5基因敲除效率达到80%以上。为了有效的分离猴造血干细胞，分别采用的骨髓穿刺以及血细胞分离机进行造血干细胞的分离。在无实验动物专用的血细胞分离机的情况下，摸索出人的血细胞分离机用于实验猴进行血细胞分离的方法。建立了猴T细胞和造血干细胞基因敲除后安全移植回输及其免疫指标、病毒载量监测的方法。本项目的研究为临床应用基因敲除技术治疗艾滋病提供了一定的实验依据。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Targeted genome engineering in human induced pluripotent stem cells by penetrating TALENs.
通过穿透 TALEN 进行人类诱导多能干细胞的靶向基因组工程
  • DOI：
    10.1186/2045-9769-2-5
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Cell regeneration (London, England)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ru R;Yao Y;Yu S;Yin B;Xu W;Zhao S;Qin L;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X

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其他文献

深冷处理对 YG8/42CrMo 钢钎焊接头残余应力影响的研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    金属热处理
  • 影响因子：
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  • 作者：
    原瑞泽;闫献国;陈峙;郭蕊;兰东生;苏杭;姚永超
  • 通讯作者：
    姚永超
基于遗传算法优化BP神经网络的YG8硬质合金耐磨性预测模型
  • DOI：
    10.13251/j.issn.0254-6051.2019.12.048
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    金属热处理
  • 影响因子：
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  • 作者：
    李帆;闫献国;陈峙;郭宏;姚永超;董良;陈玉华
  • 通讯作者：
    陈玉华
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  • DOI：
    10.6023/cjoc201901047
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    有机化学
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  • 作者：
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  • 作者：
    兰东生;闫献国;陈峙;蒋一江;原瑞泽;姚永超;苏杭
  • 通讯作者：
    苏杭
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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    金属热处理
  • 影响因子：
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  • 作者：
    闫献国;姚永超;陈峙;郭宏;李帆;候强
  • 通讯作者：
    候强

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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