肺炎支原体促发或加剧支气管哮喘免疫病理新机制：CARDS毒素调控Th细胞分化的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870006
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    严永东
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0102.呼吸系统感染、炎症与免疫
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Mycoplasma pneumoniae (MP) infection is closely associated with the development of asthma and potential related to community-acquired respiratory distress syndrome (CARDS) toxin secreted by MP. However, the mechanism is unclear. Previous studies have demonstrated that costimulatory molecule B7-H3 is the key factor for Th cell differentiation. Our study shows that CARDS toxin could regulate Th2 and Th17 cell differentiation via expression of B7-H3 in macrophages and CARDS toxin combined with tumor necrosis factor (TNF)-α could induce higher expression of B7-H3. Thus， we presume that CARDS toxin regulate Th2 and Th17 cell differentiation via expression of B7-H3 in macrophages which lead to immunopathogenesis of asthma. In view of this theory, the aims of this study is, based on theNLRP3-/-, TNF-α-/- and B7-H3-/- mice, to explore the function and mechanism of B7-H3 expression in macrophages stimulated by CARDS toxin and /or TNF-α, as well as the effect of intervention of NLRP3, TNF-α or B7-H3 in vivo. The present study will provide new clue for treatment of immunopathogenesis of asthma caused by MP infection.
肺炎支原体（MP）感染与哮喘发生发展密切相关，可能与其分泌的CARDS毒素调控Th细胞分化有关，但机制不明。既往研究证实巨噬细胞表达的B7-H3是Th细胞分化的关键分子。本项目组预初实验发现CARDS毒素诱导巨噬细胞高表达B7-H3并调控Th2/Th17细胞分化，且TNF-α联合CARDS毒素可促进巨噬细胞表达更高的B7-H3。推测CARDS毒素通过介导B7-H3的表达而调控Th细胞分化进而参与哮喘免疫病理。鉴此，本项目拟借助NLRP3、TNF-α、B7-H3敲基因小鼠等手段，通过体内外试验进一步探讨1）CARDS调控巨噬细胞表达B7-H3的作用及机制；2）TNF-α促进巨噬细胞高表达B7-H3的作用及机制；3）体内NLRP3、TNF-α和B7-H3干预的临床治疗效果，为MP促发或加剧哮喘免疫病理的治疗提供新线索。

结项摘要

CARDS毒素是肺炎支原体特有的外分泌毒素，具有空泡变性和核糖基化功能。其在感染或哮喘中的作用还有待进一步阐述。本项目以巨噬细胞、上皮细胞以及树突状细胞为切入点，研究CARDS毒素调控巨噬细胞、上皮细胞以及树突状细胞的作用及在哮喘和感染中的作用机制。.本项目组首先构建了MPN372（CARDS毒素基因）真核生物表达载体，并纯化了CARDS毒素，与HELA细胞共育24h，结果发现，与medium对照组比较，CARDS毒素可以使宿主细胞空泡化，提示所构建的CARDS具有生物学功能。CARDS毒素刺激巨噬细胞高表达共刺激分子B7-H3。同时，CARDS毒素诱导小鼠肺部炎性细胞浸润及肺部高表达B7-H3。CARDS毒素刺激巨噬细胞后再与CD4+CD45RA+初始性T细胞共育，可以使得初始性T细胞GATA3、ROR-γt表达增加。其次，CARDS毒素可以促进Flt3L诱导的DCs调控Th1细胞分化，Th1细胞可以高分泌IFN-γ，而IFN-γ可以诱导巨噬细胞分泌CXCL9，进而CXCL9趋化Th1细胞至肺组织，从而形成一个I型免疫反应回路，提示I型免疫反应在MPP患儿中的重要作用。再次，CARDS毒素以浓度依赖的形式刺激上皮细胞A549高表达MUC5AC和MUC5B，提示CARDS毒素可能参与MPP患儿塑型支气管炎的形成。项目组获得了一株CARDS毒素的单克隆抗体MM03H，其能显著阻断荧光标记的CARDS毒素进入巨噬细胞，且存在浓度依赖性，提示单克隆抗体MM03H具有阻断功能。.综上，CARDS毒素具有较强的诱导炎症反应的能力，可作为重症/难治性支原体感染的生物标志物之一，深入研究其促炎机制为临床疾病干预提供新靶标。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（4）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Pulmonary Involvement in Children With Systemic Lupus Erythematosus.
系统性红斑狼疮儿童的肺部受累
  • DOI：
    10.3389/fped.2020.617137
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in pediatrics
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Dai G;Li L;Wang T;Jiang W;Ma J;Yan Y;Chen Z
  • 通讯作者：
    Chen Z
Epidemiology of influenza in hospitalized children with respiratory tract infection in Suzhou area from 2016 to 2019
苏州地区2016—2019年呼吸道感染住院儿童流感流行病学分析
  • DOI：
    10.1002/jmv.26015
  • 发表时间：
    2020-08-02
  • 期刊：
    JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY
  • 影响因子：
    12.7
  • 作者：
    Rao, Xingyu;Chen, Zhengrong;Yan, Yongdong
  • 通讯作者：
    Yan, Yongdong
The CARDS toxin of Mycoplasma pneumoniae induces a positive feedback loop of type 1 immune response.
肺炎支原体的CARDS毒素诱导1型免疫反应的正反馈循环
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2022.1054788
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
  • 通讯作者：
High Expression of MUC5AC, MUC5B, and Layilin Plays an Essential Role in Prediction in the Development of Plastic Bronchitis Caused by MPP.
MUC5AC、MUC5B 和 Layilin 的高表达在预测 MPP 引起的塑料性支气管炎的发展中发挥重要作用
  • DOI：
    10.3389/fmicb.2022.911228
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in microbiology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
  • 通讯作者：
High co-expression of TNF-α and CARDS toxin is a good predictor for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia
TNF-α 和 CARDS 毒素的高共表达是难治性肺炎支原体肺炎的良好预测因子
  • DOI：
    10.1186/s10020-019-0105-2
  • 发表时间：
    2019-08-09
  • 期刊：
    MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Li, Gang;Fan, Liping;Chen, Zhengrong
  • 通讯作者：
    Chen, Zhengrong

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其他文献

2011-2015年苏州地区儿童难治性肺炎支原体肺炎流行病学分析
  • DOI：
    10.13407/j.cnki.jpp.1672-108x.2019.08.003
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    儿科药学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    张新星;顾文婧;陈正荣;何燕玉;郝创利;严永东;朱灿红;王宇清;黄莉;季伟
  • 通讯作者：
    季伟
抗B7-H3单克隆抗体对中性粒细胞哮喘小鼠模型的作用研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华微生物学和免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    丁林;陈正荣;顾文婧;季伟;严永东;李毅平
  • 通讯作者：
    李毅平
2013年至2015年苏州地区下呼吸道合胞病毒与鼻病毒感染婴儿的临床特征比较
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华实用儿科临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈嘉韡;顾文婧;张新星;丁林;任吟莹;董贺婷;陈正荣;严永东;季伟
  • 通讯作者：
    季伟
2岁以下毛细支气管炎患儿临床特征与淋巴细胞亚群比值关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国实用儿科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    董贺婷;季伟;顾文婧;张新星;严永东;陈正荣;王美娟
  • 通讯作者：
    王美娟
急性喉炎患儿非细菌病原学分析
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    临床儿科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张新星;顾文婧;陈正荣;严永东;王宇清;黄莉;王美娟;董贺婷;邵雪君;季伟
  • 通讯作者：
    季伟

其他文献

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严永东的其他基金

PFKFB3通过靶向精氨酸代谢促进宿主抗RSV感染的作用及分子机制研究
  • 批准号：
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    2022
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  • 项目类别：
    面上项目
PFKFB3通过靶向精氨酸代谢促进宿主抗RSV感染的作用及分子机制研究
  • 批准号：
    82271804
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    52.00 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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