IFN-α诱导型靶向BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的功能和临床前研究

Currently chimeric antigen receptor T cell therapy targeting BCMA is the most effective treatment for relapsed/refractory multiple myeloma. Although traditional BCMA CAR-T cell therapy has achieved significant clinical effectiveness, safety needs to be improved. BCMA CAR-T therapy treatment adverse events include life-threatening cytokine storms and off-target effects. At present, most of the clinical treatment to adverse events is mainly symptomatic treatment, which not only increases the patient's drug burden, but also does not fundamentally reduce the occurrence of adverse events. In this study, we focused on the root of adverse events , CAR-T cells, and obtained IFN-α inducible BCMA CAR-T cells by adding regulatory elements (switch) to the CAR expression sequence. We also use a dual-humanized mouse model for preclinical studies to evaluate the safety and efficacy of inducible BCMA CAR-T cells. The successful development of this design will fill the international gap in the field of BCMA CAR-T cell therapy and lay a solid foundation for clinical transformation.

靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞疗法是目前复发难治性多发性骨髓瘤的最有效治疗方法。传统的BCMA CAR-T细胞疗法虽然获得了显著的临床有效性，但安全性亟待提高。常见的BCMA CAR-T细胞治疗不良反应包括危及生命的细胞因子风暴和脱靶效应等。目前临床应对不良反应多以对症治疗为主，不但增加了患者的药物负担，且无法从根本上减少不良反应的发生。本课题中，我们从不良反应的根源CAR-T细胞入手，通过在CAR表达序列中加入调控元件（开关）的方法，获得基于IFN-α的可诱导型BCMA CAR-T细胞，实现CAR序列的可调控表达（可开、可关、重复开启），在已获得显著有效性的基础上，提高治疗安全性。我们还将利用双人源化小鼠模型进行临床前研究，评价诱导型BCMA CAR-T细胞治疗的有效性和安全性。该设计的成功开发将填补BCMA CAR-T细胞治疗领域国际空白为临床转化打下坚实的基础。

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是发病第二位的血液系统恶性肿瘤。虽然化疗、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和自体干细胞移植可以显著延长患者的生存期，但几乎所有患者最终都会进展为复发难治性疾病。靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T) 疗法是目前复发难治性多发性骨髓瘤的最有效治疗方法。传统的BCMA CAR-T细胞疗法虽然获得了显著的临床有效性，但安全性亟待提高，常见不良反应包括危及生命的细胞因子风暴和脱靶效应等。目前临床应对细胞因子风暴通常用IL-6受体抑制剂和糖皮质激素给药控制，应对脱靶效应补充免疫球蛋白以提高患者免疫力。然而，这些治疗不但增加了患者的药物负担，且仅仅是对症治疗，无法从根本上减少各种不良反应的发生。.干扰素α(interferon-α，IFN-α)具有多种抑制MM的生物学特性，可用于MM的临床治疗。IFN-α通过IFN刺激的调节元件(IFN-stimulated response element，ISRE)，激活下游基因转录。我们从不良反应的根源CAR-T细胞入手，通过在CAR表达序列中加入调控元件(开关)的方法，获得了基于IFN-α的可诱导型BCMA CAR-T细胞，实现CAR序列的可调控表达(可开、可关、重复开启)。. 我们首先进行了可诱导CAR 构建的筛选，尝试不同promoter序列和ISRE序列/拷贝数的排列组合，并成功获得了一组构建可实现有效IFN-α诱导，并在Jurkat细胞上完成了IFN-α剂量梯度、时间梯度、撤药与再诱导等体外功能验证，实现了CAR在细胞表面可调控的表达，诱导效率约60%。随后，我们实现了人原代T细胞的IFN-α BCMA CAR诱导，诱导效率约30%。体内功能验证我们已成功构建了小鼠的MM人源肿瘤细胞系异种移植模型和人源肿瘤异种移植模型，后续将进行临床前研究，评价诱导型BCMA CAR-T细胞治疗体内的有效性和安全性。.我们开发了一种基于IFN-α的可诱导型靶向BCMA CAR-T细胞。该设计将实现对回输后BCMA CAR-T细胞功能精准、可逆性的调控(可开、可关、重复开启)，减少不良反应的发生，提高治疗的安全性。该设计的成功开发，将填补BCMA CAR-T细胞治疗领域国际空白，为临床转化打下坚实基础。

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