基于化学蛋白质组学研究金属类抗癌化合物的作用机制

As one of the major diseases, cancer is seriously threating to human health and life. Investigating the activation mechanisms of anticancer drugs and discovering other new drugs have important scientific significances and practical values. Owing to the existence of drug resistance and other issues, such as the undefined mechanisms of metallodrugs, the development of metallodrugs is still severely restricted. In this proposal, we propose that the development and application of activity-based-probes, constructing from the basic structure of the anticancer metal complexes, mainly focus on how it will be applied for identifying their target proteins from the whole native proteomes via using the powerful chemical proteomics approaches. Coupling with the fluorescent labeling technology, we can not only realize the imaging of target proteins in cells or tissues, but also can obtain a multitude of other information, including drug uptake, distribution, etc. Furthermore, supplemented by the computer simulation and aided drug design, a serial of new anticancer compounds combining with the advantages of metal complexes and the structural characteristics of protease inhibitors were proposed to be designed and prepared. These new compounds are thus expected to efficiently, specifically and stably bind to their target proteins. The accomplishment of this proposal will provide the useful tools for revealing the anticancer mechanism of these metal complexes at the proteome levels, which will promote the development of bio-inorganic chemistry of metal-based drugs as well as provide the theoretical guidances and technical supports for the design and development of new metallodrugs in the future.

癌症是严重威胁人类生命健康的主要疾病之一, 研究抗肿瘤药物的作用机制及研发新型抗肿瘤药物具有重要的科学意义和实际应用价值。金属类抗癌药物由于存在着耐药性及作用机制尚不明确等问题，其相关的发展受到了严重的制约。本项目提出基于金属类抗癌化合物骨架结构，构建活性化学分子探针，利用化学蛋白质组学技术，实现从全蛋白质组的水平上鉴定其作用的靶标蛋白；同时结合利用荧光标记技术，实现在细胞或活体水平对其进行示踪成像，以获取金属药物摄取、分布等信息。在此基础上，项目提出利用计算机模拟药物辅助设计，尝试结合金属类抗癌化合物的优势和已有靶标蛋白酶抑制剂的结构特点，合成获得一批高效、特异、稳定结合靶标蛋白的新型金属类抗癌化合物。项目的实施有望从蛋白质组的水平揭示这些金属类抗癌化合物的作用机制，不仅有利于促进金属类药物生物无机化学的发展，而且可为今后新型金属抗癌药物的设计和研发工作提供理论指导和技术支持。

癌症是严重威胁人类生命健康的主要疾病之一，研究抗肿瘤药物的作用机制及研发新型抗肿瘤药物具有重要的科学意义和实际应用价值。本研究采用合成化学、生物无机化学、化学生物学等研究手段开展了如下几个方面的工作：.1）发展了单核环状芳基钌金属配合物和双核环状芳基锇金属配合物的构建新策略，利用该新型合成方法，合成了具有独特环状结构的环状芳基钌/锇金属配合物，并研究发现可诱导癌细胞铁死亡的金属配合物类抗癌小分子。.2）基于天然产物为骨架结构发展新型配体，研发了系列具有潜在抗癌活性的新型芳基金属配合物，并利用转录组学、代谢组学等多组学技术手段研究了新型芳基金属配合物的抗癌作用分子机制；筛选新型可控型活性分子并发展新的骨架配体以研发新的抗癌活性的芳基金属配合物，实现芳基金属配合物抗癌活性的可控型激活。以上工作为后续芳基金属配合物的设计合成提供了一定的研究基础和理论指导。.3）开发新型化学探针应用于生物活性标志物的探测及其化学调控剂的筛选，从分子层面揭示疾病病理机制以为疾病的诊断提供新的见解，并利用高通量筛选策略发现新的化学调控剂以调控干预疾病的病理过程实现疾病治疗的目的。.在以上研究成果的基础上，本项目共发表相关研究论文17篇（SCI）, 申请国家发明专利2项，参加国际和国内学术会议并作相关学术报告4次。.培养博士5名、硕士5名（含联合培养），培养正在攻读博士研究生3名，攻读硕士研究生10名。.在本项目研究成果的基础上，项目负责人申报并获得了国家自然科学基金面上项目1项。.

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