PGC-1α介导的线粒体生物能量治疗在青光眼早期防治中的机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170849
项目类别：
面上项目
资助金额：
65.0万
负责人：
张秀兰
依托单位：
中山大学
学科分类：
H1304.青光眼、视神经及视路疾病
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
廖东江；陈士达；樊倩；王伟；高新博；黄蕊；黄文敏；徐晓平；
关键词：
PGC-1α 视网膜神经节细胞（RGCs）神经保护青光眼线粒体生物能量治疗

项目摘要

线粒体能量代谢障碍是细胞发生早衰和凋亡的前期信号，也是线粒体参与青光眼疾病发生发展的机制之一。我们的前期工作表明在视网膜神经节细胞（RGCs）缺血模型中，核转录因子PGC-1α表达量随着时间而改变，激活PGC-1α对RGCs具有保护作用。在此基础上，本课题拟从生物能量治疗学角度，应用分子生物学、药理学、体外体内模型等技术，探讨PGC-1α及其信号通路通过促进线粒体生物合成、修复氧化损伤、恢复能量代谢平衡在青光眼神经保护中的机制。为今后线粒体生物能量治疗这一新方法应用于青光眼提供理论依据，为青光眼早期防治提供新思路。

结项摘要

线粒体能量代谢功能受损，是线粒体参与青光眼疾病发生发展的机制之一，早期实施干预是治疗的重要策略。本课题从能量治疗学着手，应用分子生物学、药理学、体外体内模型等技术，围绕核转录因子PGC-1α研究其信号通路及其激动剂白藜芦醇（Resveratrol）促进线粒体生物合成、修复氧化损伤、恢复能量代谢平衡的作用，探讨PGC-1α参与线粒体生物合成在早期挽救视网膜神经节细胞凋亡过程中的机制。研究发现，SIRT1激动剂白藜芦醇(Resveratrol)具有保护RGC-5免受缺血模型诱导的细胞凋亡，而SIRT1拮抗剂烟酰胺(Nicotinamide)则进一步促进细胞凋亡的发生; 白藜芦醇作用下PGC-1α入核后促进线粒体内mtDNA表达增加、合成数量增加，线粒体功能的到显著改善；同时稳定血清剥夺RGC-5细胞线粒体膜电位水平，线粒体膜电位恢复正常水平，可降低凋亡总蛋白caspase3和剪切体caspase-3以及细胞色素氧化酶C蛋白的表达，细胞凋亡减少；而烟酰胺则起相反的作用。在深入开展该课题过程中，我们发现氧化应激致使RGCs处于失稳态状态，使我们提出了“亚炎症状态可能同样存在于青光眼的发生发展中”这一科学假说，获得了2013年国家自然科学基金面上项(81371008)“亚炎症在青光眼发病机制中的研究”资助。在该基金资助下，我们完成了原代视网膜小胶质细胞的培养以及纯化工作，为进一步研究视网膜小胶质细胞的功能奠定了基础；建立了急性高眼压的动物模型，并采用芯片法分析了视网膜的microRNA表达，通过数据分析后找到差异表达的microRNAs，以探究可能与高眼压发生发展的相关microRNAs。以上课题从基础研究探究青光眼的分子药物治疗靶点，为未来研究开发青光眼治疗药物提供可能，研究对于临床应用有一定意义，经济效益方面的前景广阔，为挽救更多的临床青光眼病人打下了坚实的基础。