水为氧源光动力学靶向治疗剂的设计合成及抗肿瘤机理研究

Photodynamic therapy has been considered a promising method for the treatment of various cancers. However conventional oxygen-dependent photodynamic therapy (PDT) has faced severe challenges due to the hypoxic nature of tumor tissues which reduce the therapeutic efficiency and constitute an obstacle to the clinical application. The direct formation of reactive oxygen species (ROS) at the hypoxic tumor site using water as source can overcome O2-dependent PDT, and it will become a promising method in cancer treatment. In this project, we propose to synthesis various bifunctional complexes that feature both photosensitizer and catalyst, by incorporating fluoroboric pyrroles organic linker into polycarboxylic acid ligand. By studying the effect of functional groups and metal centers on the activity, the structure-property relationship and the water oxidation mechanism will be established, which will eventually give rise to a series of photoresponsive anti-tumor complexes. Moreover, folate receptor mediated tumor-targeting nano-compounds as hypoxic tumor-targeted PDT agents will be developed, and their activity of anti-tumor will be studied, which will lead to the establishment of the structure-activity relationship and hence develop hypoxic tumor-targeted PDT agents. This project will shine lights on how to construct novel functional complexes and PDT of hypoxic tumor.

长期以来,肿瘤光动力学(PDT)治疗一直在氧缺乏的环境里进行，活性氧物种(ROS)的产生受到限制，严重影响PDT治疗效果。利用肿瘤微环境中的水分子，直接在肿瘤内产生有效ROS， 将一改PDT试剂对细胞内氧浓度的依赖，有望成为可控PDT治疗方法的新途径。本项目拟通过引入氟硼吡咯功能性基团，设计合成一系列集光敏剂和催化剂于一体、水为氧源的PDT试剂。研究配合物结构对催化性能、能量传递及配合物与水分子作用机制的影响，获得配合物构效关系，筛选出一系列可用于近红外光激活抗肿瘤的新型配合物；在此基础上构建受体介导的缺氧肿瘤靶向纳米复合物，研究肿瘤靶向性纳米复合物的组装及光激活抗肿瘤效应，获得复合物生物活性与结构的关系，发展新型缺氧肿瘤分子靶向PDT治疗剂。本项目的研究成果将为构筑功能性配合物及缺氧肿瘤PDT治疗提供新思路和理论依据。

光动力学治疗（PDT）是目前癌症可控治疗领域研究的热点之一。传统PDT 治疗需要细胞内有足够的氧，才能产生有效的活性氧物种（ROS），而多数肿瘤细胞处于缺氧的微环境，从而导致PDT 治疗效率低。本项目将光功能基团氟硼吡咯（BODIPY）引入水氧化（WOC）催化剂的骨架中，构建新型近红外响应的水为氧源的PDT 试剂，将一改PDT试剂对细胞内氧浓度的依赖，有望成为可控PDT治疗方法的新途径。. 我们研究发现BODIPY与二吡啶甲基胺或二齿羧酸共价偶联形成的分子与铁(III), 锰（II）等过渡金属离子形成的配合物，无需添加额外的光敏剂即可实现光驱动的催化水氧化。在此基础上，我们系统研究了BODIPY功能化的铁和锰的配合物与水分子的作用机制，实验数据显示BODIPY的引入实现了光敏基团（BODIPY）与催化中心能量高效传递，提高了配合物催化水氧化产生氧或ROS能力。将筛选出的一系列可用于近红外光激活抗肿瘤的配合物采用去溶剂化－交联法，成功构建了叶酸受体介导的缺氧肿瘤靶向纳米复合物。该复合体系具有较高的药物包封率，表现出微酸性环境下响应性释放特征。体外实验结果显示纳米复合物具有良好的线粒体靶向性和较大的光-暗毒性比例，且表现出显著的浓度依赖性。小鼠体内实验表明在靶向基团的作用下，复合物能有效进入肿瘤细胞（MCF-7）的线粒体，在近红外光驱动下复合物可以直接和细胞中的水作用释放出高浓度活性氧（ROS），以此抑制肿瘤细胞增殖，实现精准PDT治疗的同时并没有对受试小鼠造成明显的毒副作用。本项目的研究成果将为构筑功能性配合物及缺氧肿瘤PDT治疗提供新思路和理论依据。

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