通过氨基酸衍生化提高抗肿瘤活性成分薯蓣皂苷元生物利用度的研究

薯蓣皂苷元体外能抑制多种恶性肿瘤细胞生长，并且抑制正常细胞与肿瘤细胞生长的剂量存在明显差异。本课题组发现其在体内仅对胃癌、结肠癌等消化道肿瘤有明显抑制作用而对其它肿瘤却没有作用。后来发现是因为其强脂溶性无法通过胃肠道生物膜进入血液，生物利用度非常低，故对其它肿瘤无法发挥抑制作用。生物利用度低已经成为制约植物药难溶性有效成分开发的普遍问题。而通过药剂学手段只能在一定程度上改善其溶解性，只有在药物设计阶段通过结构修饰与改造，才能大大提高新化学实体成为新药的可能。目前，最有效的方法是将有效成分与酸或碱生成盐提高溶解性，但该方法仅局限于酸性或碱性成分。本项研究拟将含有羟基的薯蓣皂苷元与氨基酸类化合物反应，制备其氨基酸衍生物，不仅可以改善溶解度，而且可能会加强主动转运，促进吸收，提高口服生物利用度。通过对比研究其衍生化前后药代动力学及抗肿瘤作用，为提高其它植物药难溶性有效成分生物利用度提供方法借鉴。

植物药的有效成分多为难溶性成分，难溶性药物因其在水中溶解度小，难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化，严重制约着植物药产业的发展。而通过药剂学领域的一些方法和技术只能在一定程度和范围内改善其溶解度，只有在药物设计阶段通过结合化学方法和手段进行结构修饰与改造，才能大大提高新化学实体成为新药的可能。目前，最有效的方法是将有效成分与酸或碱反应，生成相应的盐，显著提高难溶性药物的溶解度。然而，该方法有很大局限性，只有具有酸性或碱性的有效成分才可以应用该方法。本项研究着眼于大多数植物药的有效成分多含有羟基，可以与氨基酸成酯而增大其溶解性。以具有显著抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元为研究对象，通过制备其氨基酸酯衍生物，对比研究其衍生化前后药代动力学及抗肿瘤作用，为提高植物药难溶有效成分的生物利用度、延长在体内发挥药效时间的新方法提供佐证。. 本项研究历时3年，开展了大量的研究工作，主要完成了以下内容：（1）阐明了薯蓣皂苷元作用机理之一：通过促进细胞特异性和非特异性免疫而非细胞毒作用发挥抗肿瘤作用（内容刊发在Natural Product Research上，sci，IF=1.03）；（2）以人乳腺癌MDA-MB-231细胞为研究对象，证明了薯蓣皂苷元能够抑制肿瘤细胞转移，并阐明了其作用机理（内容刊发在Phytomedicine上，sci，IF=2.89）；（3）检测了薯蓣皂苷元对人胃粘液腺癌MGC-803细胞基因表达的影响（内容刊发在人参研究上）；（4）薯蓣皂苷元氨基酸酯衍生物的制备（已申请国家专利）；（5）薯蓣皂苷元及其氨基酸酯衍生物药代动力学实验研究（内容待发表）；（6）薯蓣皂苷元及其氨基酸酯衍生物体外抗肿瘤作用及对细胞周期影响实验研究（内容待发表）；（7）薯蓣皂苷元及其氨基酸酯衍生物体内抗肿瘤作用实验研究（内容待发表）；（8）建立提高难溶药物口服生物利用度新方法。. 通过以上研究工作，确定了薯蓣皂苷元影响肿瘤细胞基因表达、抑制肿瘤细胞转移和调节免疫等作用机理；建立了以薯蓣皂苷元和氨基酸等原料，DCC/DMAP参与的薯蓣皂苷元氨基酸酯的反应方法，并合成了10种薯蓣皂苷元衍生物；揭示了薯蓣皂苷元口服给药、血管内给药，以及薯蓣皂苷元缬氨酸酯口服给药的药代动力学特征；证明了薯蓣皂苷元缬氨酸酯比薯蓣皂苷元的

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