胚胎期冠状血管发育起源及其分子调控机制

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基本信息

  • 批准号：
    31571503
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    田雪莹
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C1204.组织器官发育及体外构建
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Coronary artery disease causes myocardial infarction and heart failure, making it the leading cause of death worldwide. The embryonic origins and developmental mechanisms of coronary vessels remain unclear. The origin of coronary endothelium has ignited controversies during the past two decades and remains an enigma. The proepicardium, sinus venosus, and ventricular endocardium were considered as potential sources of coronary. To address the coronary origin, we have generated inducible endocardium specific Npr3-CreER and sinus venosus endothelial cells specific APJ-CreER knock-in mice. By lineage tracing of endocardium and sinus venosus endothelial cells, we could observe the contribution of them to coronary vessels and provide direct evidence for sinus venosus is the main origin of coronary. We could explore the regulation of VEGF-VEGFR2 signalling during coronary development after endocardial and sinus venosus endothelial knockout of Vegfr2. The present study would not only help us to better understand the origin and developmental program of coronary vessel, but also provide new insight for the field of cardiovascular regenerative medicine.
冠状动脉疾病引起心肌梗死和心衰，是人类因疾病死亡的首要原因。而冠状血管的胚胎起源和发育机制尚未全面了解。在过去的二十年间，冠状血管内皮的起源问题引起了激烈的争论，仍然是未解之谜。目前认为前体心外膜、静脉窦和心室心内膜是冠状血管内皮潜在的细胞起源。为了解析胚胎期冠状血管的起源问题，我们构建了可诱导的心内膜细胞特异性Npr3-CreER和静脉窦内皮细胞特异性APJ-CreER基因敲入小鼠。我们将通过对心内膜和静脉窦内皮细胞进行遗传标记谱系示踪，观察心内膜和静脉窦内皮细胞参与冠状血管形成的情况，为静脉窦是胚胎期冠状血管内皮的主要来源提供直接的证据。通过敲除心内膜和静脉窦内皮细胞中的Vegfr2基因，探索VEGF-VEGFR2信号通路对冠状血管发育过程的调控作用。本项研究将有助于我们更好地了解冠状血管的起源和发育过程，为心血管再生医学领域提供新的思路。

结项摘要

冠状动脉疾病引起心肌梗死和心衰，是人类因疾病死亡的首要原因。而冠状血管的胚胎起 源和发育机制尚未全面了解。在过去的二十年间，冠状血管内皮的起源问题引起了激烈的争论，仍然是未解之谜。目前认为前体心外膜、静脉窦和心室心内膜是冠状血管内皮潜在的细胞起源。为了解析胚胎期冠状血管的起源问题，我们构建了标记心内膜的Nfatc1-Cre和Nfatc1-Dre示踪小鼠，发现Nfatc1不仅标记心内膜也标记很大一部分静脉窦内皮细胞。利用单细胞基因表达分析，我们鉴定出一个新的心内膜标记分子——Npr3，特异性标记心内膜而不标记静脉窦。利用Npr3-CreER小鼠对心内膜细胞进行谱系示踪，结果表明心内膜很少参与胚胎心脏游离心室壁中冠状血管的形成。通过遗传谱系示踪正交实验进一步验证了该研究结果。静脉窦是胚胎期游离心室壁冠状血管内皮的主要来源。这项工作解析了近年来关于冠状血管内皮发育起源的争议，为研究冠状动脉形成和损伤后再生奠定了理论基础。

项目成果

期刊论文数量（21）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Genetic lineage tracing discloses arteriogenesis as the main mechanism for collateral growth in the mouse heart.
遗传谱系追踪揭示了动脉生成是小鼠心脏侧枝生长的主要机制
  • DOI：
    10.1093/cvr/cvw005
  • 发表时间：
    2016-03-01
  • 期刊：
    Cardiovascular research
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    He L;Liu Q;Hu T;Huang X;Zhang H;Tian X;Yan Y;Wang L;Huang Y;Miquerol L;Wythe JD;Zhou B
  • 通讯作者：
    Zhou B
Genetic lineage tracing identifies in situ Kit-expressing cardiomyocytes.
遗传谱系追踪鉴定原位表达 Kit 的心肌细胞
  • DOI：
    10.1038/cr.2015.143
  • 发表时间：
    2016-01
  • 期刊：
    Cell research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Liu Q;Yang R;Huang X;Zhang H;He L;Zhang L;Tian X;Nie Y;Hu S;Yan Y;Zhang L;Qiao Z;Wang QD;Lui KO;Zhou B
  • 通讯作者：
    Zhou B
Genetic lineage tracing identifies endocardial origin of liver vasculature
遗传谱系追踪识别肝血管系统的心内膜起源
  • DOI：
    10.1038/ng.3536
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Nature Genetics
  • 影响因子：
    30.8
  • 作者：
    Zhang Hui;Pu Wenjuan;Tian Xueying;Huang Xiuzhen;He Lingjuan;Liu Qiaozhen;Li Yan;Zhang Libo;He Liang;Liu Kuo;Gillich Astrid;Zhou Bin
  • 通讯作者：
    Zhou Bin
Genetic targeting of Purkinje fibres by Sema3a-CreERT2.
Sema3a-CreERT2 对浦肯野纤维进行遗传靶向
  • DOI：
    10.1038/s41598-018-20829-9
  • 发表时间：
    2018-02-05
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li Y;Tian X;Zhao H;He L;Zhang S;Huang X;Zhang H;Miquerol L;Zhou B
  • 通讯作者：
    Zhou B
Identification of a hybrid myocardial zone in the mammalian heart after birth.
哺乳动物出生后心脏混合心肌区的鉴定
  • DOI：
    10.1038/s41467-017-00118-1
  • 发表时间：
    2017-07-20
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Tian X;Li Y;He L;Zhang H;Huang X;Liu Q;Pu W;Zhang L;Li Y;Zhao H;Wang Z;Zhu J;Nie Y;Hu S;Sedmera D;Zhong TP;Yu Y;Zhang L;Yan Y;Qiao Z;Wang QD;Wu SM;Pu WT;Anderson RH;Zhou B
  • 通讯作者：
    Zhou B

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  • 通讯作者：
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衰老血管内皮损伤修复的细胞来源
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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