跨膜型二硫键异构酶TMX3调控血栓形成的作用与机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81770138
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0805.出血、凝血、纤溶与血栓
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Thrombosis is the clot formation inside blood vessel, resulting from the activation of platelets and coagulation system. The mechanisms underlying the initiation of thrombosis remain largely unknown. Thiol isomerases are enzymes catalyzing the oxidation, reduction and isomerization of thiol-disulfide exchange, thus they are important in normal protein folding and function. There are two groups of thiol isomerases, secretion-type and transmembrane-type. Recently we and others have reported that the secretion-type thiol isomerases, PDI and ERp57, are important in thrombosis. However, the role of transmembrane-type thiol isomerases in thrombosis has never been characterized. Our new preliminary studies have suggested that transmembrane-type thiol isomerase TMX3 was expressed in platelets and endothelial cells, and regulated platelet function and coagulation system. In contrast to secretion-type thiol isomerases, the expression of TMX3 on membrane surface was constitutive and increased upon cell activation, we thus hypothesize that TMX3 plays an important role in the maintenance of homeostasis of haemostatic proteins and the regulation of their dynamic activation. This proposal is innovative, because this is the first study of the role of transmembrane-type thiol isomerases in thrombosis. In this proposal, to test our hypothesis, we have generated tissue-specific gene knockout mouse model lacking TMX3 and monoclonal anti-TMX3 antibodies, and plan to utilize in vivo thrombosis assays, cell biological, biochemical and molecular approaches. In Aim 1 we will determine the specific role of TMX3 in platelet accumulation and fibrin deposition, and will define the cellular sources of TMX3 for the initiation of thrombosis. In Aim 2 we will dissect the molecular mechanisms by which TMX3 regulates the functions of platelet receptors and the activities of coagulation factors. Our proposed investigations will provide fundamental knowledge of the physiological role of transmembrane-type thiol isomerase in thrombosis, and novel insight into the integration mechanisms of platelet function and coagulation activation. Thus, the results to be produced in this proposal will not only improve in depth our understanding of the molecular and cellular mechanisms of thrombosis, but will also identify new therapeutic target for anti-thrombotic treatment.
血栓形成是由血小板活化和凝血系统激活所致,其机制非常复杂。二硫键异构酶催化巯基-二硫键的氧化还原,包括分泌型和跨膜型两种类型。近来研究表明分泌型二硫键异构酶在血栓形成中起重要作用,但是跨膜型二硫键异构酶是否参与血栓形成不清楚。我们的前期研究提示,跨膜型二硫键异构酶TMX3介导血小板活化和凝血系统激活,但与分泌型二硫键异构酶不同的是,TMX3在静息血小板和内皮细胞膜表面呈构成性表达,并随细胞活化而增加。基于这些新的发现,我们提出了TMX3在血小板和凝血系统的稳态维持和活化中起重要调控作用的假说。为验证该假说,在本项目中我们建立了TMX3基因敲除小鼠和抗TMX3单克隆抗体,将判定TMX3调控血小板活化和凝血系统激活的特异性作用,剖析其细胞来源及作用的分子机制,并检测抗TMX3抗体的抗血栓效果。预期结果将为阐明血栓形成的细胞与分子机制带来突破性认识,并推动以二硫键异构酶为靶向的抗血栓药物的研发。

结项摘要

当前我们当前对跨膜型二硫键异构酶在血栓形成中作用的认识存在空白,本项目这对这一研究背景,从血栓形成、血小板活化和凝血途径激活等多个层面,应用基因敲除小鼠,结合巯基质谱,血栓形成模型,细胞及分子等实验技术,对跨膜型二硫键异构酶TMX3在血栓形成中的特异性生理作用进行了全面而系统的研究,确定了在血栓形成中起双重调控血小板积聚和纤维蛋白生成的关键作用,及在血栓形成早期TMX3的细胞来源,剖析了TMX3在血小板和凝血系统活化中作用靶点及分子机制,探索了TMX3的靶向抑制剂防治血栓形成的效果。 这些研究结果为阐明整个二硫键异构酶家族如何调控血小板活化和凝血系统激活的协同作用和整合机制提供了必要的基础资料,为揭示血栓形成启动的细胞和分子机制提供了创新性认识,为充分认识血栓形成的氧化还原调控网络提供了新的资料。本项目通过对TMX3调控血栓形成的作用和机制的认识,将为血栓性疾病的预测、评估及干预提供新的研究途径。在机体正常情况下,血液处于氧化还原内稳态,血液与血管系统的细胞表面TMX3的表达水平较低。但是当血管损伤时,随着氧化还原内稳态的破坏,TMX3在活化的血小板和内皮细胞的表达和酶活性增加而达到阈值浓度,构成启动和加速血小板活化和凝血系统激活的重要因素。因此,本项目通过解析TMX3的动态变化和活化机制,有助于判定TMX3表达水平和酶活性能否作为预测血栓倾向和评估血栓危险程度的指标。此外,对于跨膜型二硫键异构酶调控血小板活化和凝血系统激活共性机制的深入认识,为开发有效而特异的跨膜型二硫键异构酶抑制剂奠定必要的理论基础,从而推动以跨膜型二硫键异构酶为靶向,兼具阻断血小板和凝血系统活化双重效应的抗血栓药物的研发,同时为如何避免出血并发症提供必要的资料。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(1)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(4)
Tyro3, Axl, and Mertk receptors differentially participate in platelet activation and thrombus formation
Tyro3、Axl 和 Mertk 受体差异参与血小板活化和血栓形成
  • DOI:
    10.1186/s12964-018-0308-0
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    Cell Communication and Signaling
  • 影响因子:
    8.4
  • 作者:
    Zhou Junsong;Yang Aizhen;Wang Yucan;Chen Fengwu;Zhao Zhenzhen;Davra Viralkumar;Suzuki-Inoue Katsue;Ozaki Yukio;Birge Raymond B.;Lu Qingxian;Wu Yi
  • 通讯作者:
    Wu Yi
The b ' domain of protein disulfide isomerase cooperates with the a and a ' domains to functionally interact with platelets
  • DOI:
    10.1111/jth.14366
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Journal of Thrombosis and Haemostasis
  • 影响因子:
    10.4
  • 作者:
    Wang Lu;Zhou Junsong;Wang Lei;Wang Chih-chen;Essex David W.
  • 通讯作者:
    Essex David W.
Protein disulfide isomerase enhances tissue factor-dependent thrombin generation.
蛋白质二硫键异构酶增强组织因子依赖性凝血酶的产生
  • DOI:
    10.1016/j.bbrc.2018.04.207
  • 发表时间:
    2018-06-18
  • 期刊:
    Biochemical and biophysical research communications
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Chen F;Zhao Z;Zhou J;Lu Y;Essex DW;Wu Y
  • 通讯作者:
    Wu Y
The transmembrane protein disulfide isomerase TMX1 negatively regulates platelet responses.
跨膜蛋白二硫键异构酶 TMX1 负向调节血小板反应
  • DOI:
    10.1182/blood-2018-04-844480
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    Blood
  • 影响因子:
    20.3
  • 作者:
    Zhao Z;Wu Y;Zhou J;Chen F;Yang A;Essex DW
  • 通讯作者:
    Essex DW
The disulfide bond Cys2724-Cys2774 in the C-terminal cystine knot domain of von Willebrand factor is critical for its dimerization and secretion.
冯·维勒布兰德因子 C 端胱氨酸结结构域中的二硫键 Cys2724-Cys2774 对于其二聚化和分泌至关重要。
  • DOI:
    10.1186/s12959-021-00348-w
  • 发表时间:
    2021-11-27
  • 期刊:
    Thrombosis journal
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Zhang Y;Chen F;Yang A;Wang X;Han Y;Wu D;Wu Y;Zhang J
  • 通讯作者:
    Zhang J

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其他文献

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  • 通讯作者:
    俞耀庭
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  • 期刊:
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    吴维兴;周露明;谢兴华;赵谊;余振鹏;武艺;米占宽
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    米占宽

其他文献

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纤维蛋白原介导血栓形成的功能性二硫键的调控机制
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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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