ɑ2C-肾上腺素受体拮抗活性导向的新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成研究

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基本信息

  • 批准号：
    21472024
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    85.0万
  • 负责人：
    雷新胜
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Directed by alpha-2C adrenoceptor antagonism related to a new mechanism for the treatment of psychopathy,this project will focus on the asymmetric synthesis of ORM-10921, a novel selective ɑ2C-AR antagonist displaying antipsychopatic perspective in the Phase II study,and then on asymmetric synthesis of new imdazo[1,2-a]pyridine analogues designed by the rational drug design idea. Through our own synthetic methods of tandem reaction for imidazo[1,2-a]pyridines and ɑ-alkylation of chiral imdines, ORM-10921 and the designed compounds will be synthesized, and then be evaluated in vitro for ɑ2A, ɑ2B or ɑ2C-ARs including binding assay, functional activity assay and preliminary penetrant assay on the Blood-Brain-Barrier model. Based on the above work, a novel asymmetric synthetic method for ORM-10921 would be established; novel selectve and permeable ɑ2C-AR antagonists would be discovered; and the correponding pharmacophore model could be explored in order to elucidate the ligand structural elements for ɑ2C-AR antagonism funtion.
本项课题以新型机制的抗精神病药靶ɑ2C肾上腺素受体（ɑ2C-AR）拮抗活性为导向，以具有临床发展前景的新型选择性ɑ2C-AR拮抗剂ORM-10291为切入点，运用合理的药物分子设计思想，设计了新颖的咪唑并[1,2-a] 吡啶类化合物；将申请人自主开发的咪唑并[1,2-a]吡啶串联反应、手性亚酰胺的不对称ɑ-烷基化反应构建手性季碳片段等合成方法拓展到ORM-10291和目标物的不对称合成中；评价该类化合物针对ɑ2A、ɑ2B和ɑ2C-AR三种亚型的结合与拮抗功能活性；对优选的化合物在体外血脑屏障模型上评价其过膜效果。期望通过上述研究，建立首个不对称合成ORM-10291的方法；开发一类新颖的可透过血脑屏障的选择性ɑ2C-AR拮抗剂；建立该类化合物的ɑ2C-AR选择性拮抗作用的药效团模型,从分子水平上初步阐明该类化合物拮抗ɑ2C-AR功能的结构要素。

结项摘要

本项课题以新型机制的抗精神病药靶ɑ2C肾上腺素受体（ɑ2C-AR）拮抗活性为导向，以新型选择性ɑ2C-AR拮抗剂ORM-10291为切入点，运用合理的药物分子设计思想，设计并合成了一系列新颖的类似物，取得了以下研究结果：.1..以手性亚酰胺的ɑ-烷基化反应和Bischler-Napieralski环合/还原反应为关键步骤，首次建立了两条ORM-10921的不对称合成新方法，完成了所有四个立体异构体的合成，首次确认了ORM-10921的绝对立体构型，经细胞水平的拮抗活性评价，发现了其差向异构体具有更强的拮抗活性；.2..通过对含手性辅基的ɑ，β-不饱和酰进行的烷基化研究，探明了底物范围、亲电试剂及反应条件，构建了一些重要的手性季碳砌块，为后续研究提供了物质基础；在研究过程中，发现了ɑ-CF3丙酸类衍生物易脱氟，随后建立了Cs2CO3促进的ɑ-CF3丙酸类衍生物的脱氟/O-，N-和S-官能团化。.3..在咪唑并[1,2-a]吡啶合成方法的研究中，通过多元组分串联反应开发了合成安眠药唑吡坦的新方法；从便宜、简单的原料出发，开发了简便地合成2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法，并通过关键的Suzuki偶联反应，建立了另一个合成唑吡坦的新方法；通过关键的还原性脱氯反应，建立了一个合成抗骨质疏松药物米诺膦酸的新方法；这此基础上，对脱氯产物进一步转化，参照已建立的ORM-10921不对称合成方法，合成了一系列新颖的咪唑并[1,2-a]吡啶型类似物，经细胞水平的拮抗活性评价，发现ORM-10921分子中芳环区是重要的药效团，富电子芳环对拮抗活性是必须的；.4..为此，建立了金催化的富电子芳基乙胺与端炔脂肪酸的串联反应，高效构建了一系列芳基稠和六氢哌啶的杂环化合物，经细胞水平的拮抗活性评价，发现刚性的脂肪区域可以进行细微的结构修饰，如其苄位氢可以被甲基取代等；.5..基于这个认识，参照已建立的ORM-10921不对称合成方法，合成了一系列富电子芳基的类似物，经细胞水平的拮抗活性评价，发现芳环区对环的大小及其富电子性要一定要求，立体构型对活性影响显著并确认最优的立体构型，由此，初步建立了该类化合物的药效团模型，为进一步发现新的更优的ɑ2C-AR拮抗剂提供了指南。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
An improved and scalable synthesis of zolpidem via a CuI/BINOL-mediated tandem reaction of imine and alkyne
通过亚胺和炔的 CuI/BINOL 介导的串联反应改进和可扩展地合成唑吡坦
  • DOI：
    10.1515/hc-2017-0152
  • 发表时间：
    2017-12
  • 期刊：
    Heterocyclic Communications
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Zhang Bingbing;Shan Guangsheng;Ma Qiaoning;Xu Qianqian;Lei Xinsheng;Lei XS
  • 通讯作者：
    Lei XS
Facile synthesis of fluorovinyl-containing lactams via ring-closing metathesis of N-substituted 2-fluoroallylamides
通过 N-取代 2-氟烯丙基酰胺的闭环复分解轻松合成含氟乙烯基内酰胺
  • DOI：
    10.1016/j.tet.2016.06.054
  • 发表时间：
    2016-08
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Yang Li;Kai Li;Yue Wu;Qiaoning Ma;Xinsheng Lei
  • 通讯作者：
    Xinsheng Lei
8-异戊基取代的黄酮类化合物的合成及其抑制MDA-MB-231细胞增殖的活性评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    有机化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    涂 浪;麻巧宁;寇鑫晖;孙 萍;杨永华;雷新胜
  • 通讯作者：
    雷新胜
Synthesis of the molecular hybrid inspired by Largazole and Psammaplin A
受拉格唑和 Psammaplin A 启发的分子杂化物的合成
  • DOI：
    10.1016/j.tet.2017.12.025
  • 发表时间：
    2017-12
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Yu Xiaoling;Zhang Bingbing;Shan Guangsheng;Wu Yue;Lei Xinsheng;Yu Xiaoling;Yang Feng-Ling;Lei XS
  • 通讯作者：
    Lei XS
Cs(2)CO(3)-promoted defluorination and functionalization of α-CF(3) carbonyl compounds in the presence of N-, O-, and/or S-nucleophiles.
在 N-、O- 和/或 S-亲核试剂存在下，Cs2CO3 促进 α-CF3 羰基化合物的脱氟和官能化
  • DOI：
    10.1039/c8ra02353k
  • 发表时间：
    2018-04-27
  • 期刊：
    RSC ADVANCES
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Wu, Yue;Zhang, Bingbing;Zheng, Yinying;Wang, Yuheng;Lei, Xinsheng
  • 通讯作者：
    Lei, Xinsheng

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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