ScFVCD3-9R负载Bcl-6靶向小干扰RNA治疗EAMG的试验研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072465
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    张勇
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

本研究拟构建抗CD3单链抗体-寡9精氨酸(ScFVCD3-9R)负载Bcl-6特异性小干扰RNA，注入T-AChR免疫的EAMG小鼠模型体内，利用T细胞表面标志分子CD3 特异性单链抗体，介导Bcl-6（Tfh细胞特异性转录因子）特异性的小干扰RNA，靶向抑制Tfh细胞分化及其介导的抗原特异性B细胞生成与活化，在免疫反应的效应阶段抑制免疫应答。通过观察这些小鼠的临床特征，生发中心数目和B细胞亚群，血清中抗AChR抗体类型以及肌肉中AChR含量等免疫学指标，来鉴定ScFVCD3-9R/Bcl-6-siRNA对EAMG的治疗作用。并观察模型中Tfh细胞的效应因子ICOSL、IL-21及B细胞重要活化因子BAFF及其受体介导的下游通路NIK、IKK-A、Bcl-2 、Bcl-xL、Bax和TRAF3蛋白表达和磷酸化水平，从T-B细胞协作活化角度揭示这一方法对EAMG的治疗机制。

结项摘要

滤泡辅助性T细胞(Tfh)是辅助B细胞抗体生成的重要T细胞亚群，其与自身免疫病的发病密切相关。B细胞淋巴瘤因子6（Bcl-6)、IL-21分别是Tfh细胞的关键转录因子和代表性细胞因子。我们拟构建Bcl-6短发夹RNA慢病毒表达载体，用其干预实验性重症肌无力模型，观察疗效并探讨相关机制。我们的研究结果显示：CD4(+)CXCR5(+)PD-1(+) Tfh细胞、Bcl-6和IL-21在重症肌无力模型鼠的表达丰度显著高于CFA免疫的对照鼠；此外，重症肌无力模型鼠Tfh细胞的表达频率与血清抗乙酰胆碱受体抗体及其亚型的滴度呈正相关。在重症肌无力模型鼠的进展期静脉注射Bcl-6RNA干扰慢病毒表达载体可以有效减轻肌无力严重程度，减少Tfh细胞频率、Bcl-6和IL-21的表达水平。我们还探讨了RNA干扰敲除Bcl-6对Th1/Th2/Th17/Treg细胞亚群的影响，结果显示：体内敲除重症肌无力模型鼠Bcl-6除了减低了Tfh细胞频率，还促进Th1（转录因子T-bet和代表性细胞因子TFN-γ）和Th2（转录因子GAtA-3和代表性细胞因子IL-4）表达，而对Th17（转录因子RORγt和代表性细胞因子IL-4)和调节性T细胞即Treg（转录因子FoxP3)无显著影响。我们的研究表明：Tfh细胞可能是辅助B细胞产生致病性抗体-抗乙酰胆碱受体抗体而导致重症肌无力发病的关键T细胞亚群之一，Tfh细胞的转录因子Bcl-6可能作为治疗重症肌无力及其它抗体介导的自身免疫病的新候选靶点。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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