CDH1基因遗传变异与大肠癌的相关性及其介导上皮-间质转化进程的功能机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31371273
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    陈豪燕
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    C0604.表型、行为与疾病的遗传学基础
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Colorectal cancer(CRC) is one of the most common malignant tumors.Genome-wide association analysis located one of the susceptibility genes of CRC in 16q22 (CDH1 gene region).By bioinformatics analysis,we found that SNP rs16260 located in the promoter region of the CDH1 lies just at the binding site of ZEB1 and CDH1.Previous study has confirmed that the ZEB1 binds to the CDH1 promoter and down-regulates the expression of CDH1. Therefore,it is assumed that the existence of rs16260 may affect the bingding effiency of ZEB1 and CDH1 promoter region,thereby reducing CDH1 expression and promoting EMT procedure in intestinal epithelium and tumorigenesis.Through some analysis means such as fine-mapping haplotype analysis,human genome re-sequencing technology,electrophoretic mobility shift assay(EMSA),chromatin immunoprecipitation assay(CHIP) and chromosome conformation capture analysis(3C),we can pinpoint the function domain of CDH1 gene,analyze its role in EMT procedure of CRC,explore the relationship between the function domain and tumor grade,infiltration,lymphatic metastasis,chemotherapeutic sensitivity.The study will establish analysis process of functional tumor-associated SNPs and discover new bio-markers for colorectal cancer.
全基因组关联分析(GWAS)研究已识别出部分大肠癌易感基因，在后-GWAS时代对易感基因的功能验证成为功能基因组学的研究热点。16q22，即CDH1基因的所在区域，是GWAS发现的大肠癌易感基因之一。而对于16q22功能位点的精确定位及其功能验证尚未见报道。前期研究显示ZEB1与CDH1启动子区域结合可以下调CDH1的表达水平，进一步促进大肠癌上皮-间质转化进程。我们发现位于CDH1启动子区域的基因多态性 rs16260(A/C) SNP 正好处于ZEB1与CDH1的结合区域，并且荧光素酶报告基因实验显示该位点确实存在生物学功能。对该SNP的体内，体外功能验证及其与疾病预后的关系是本课题研究的主要内容。本研究将通过单倍域精确定位分析,人群基因组重测序技术精确定位CDH1基因上的功能位点，并将构建CDH1启动子缺失小鼠模型，以明确该SNP在大肠癌发生及其上皮-间质转化过程中所起的作用。

结项摘要

国内外的全基因组关联分析（GWAS）已经发现了数十个大肠癌易感位点，对易感位点的具体致病机制研究是后GWAS时代的研究热点。本课题组首次发现，在大肠上皮组织中，位于人类染色质16q22.1区域CDH1基因附近大肠癌易感位点的不同基因型与邻近基因ZFP90的表达水平密切相关，进而通过染色质构象捕获证实了ZFP90启动子区与CDH1基因内含子区域存在染色质远距离调控。从人大肠癌标本、体外细胞实验和体内动物实验等方面的研究发现，ZFP90在人结肠癌组织中表达上升，并且与大肠癌的肿瘤分期分级以及患者预后相关。ZFP90通过转录抑制调控了下游基因BMP4和IHH，进而增强了大肠上皮细胞的干性。在ZFP90敲除动物模型中，通过建立AOM诱导的大肠癌模型，ZFP90敲除组小鼠的肿瘤大小和数量显著小于对照野生型小鼠。本研究系统阐释了大肠癌易感位点16q22.1的促癌分子学机制，为大肠癌的诊治提供了新的证据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Recurrence-associated gene signature optimizes recurrence-free survival prediction of colorectal cancer.
复发相关基因特征优化结直肠癌的无复发生存预测
  • DOI：
    10.1002/1878-0261.12117
  • 发表时间：
    2017-11
  • 期刊：
    Molecular oncology
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Tian X;Zhu X;Yan T;Yu C;Shen C;Hu Y;Hong J;Chen H;Fang JY
  • 通讯作者：
    Fang JY
Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
具核梭杆菌通过调节自噬促进结直肠癌化疗耐药
  • DOI：
    10.1016/j.cell.2017.07.008
  • 发表时间：
    2017-07-27
  • 期刊：
    Cell
  • 影响因子：
    64.5
  • 作者：
    Yu T;Guo F;Yu Y;Sun T;Ma D;Han J;Qian Y;Kryczek I;Sun D;Nagarsheth N;Chen Y;Chen H;Hong J;Zou W;Fang JY
  • 通讯作者：
    Fang JY
A long non-coding RNA signature to improve prognosis prediction of gastric cancer.
长非编码RNA特征改善胃癌预后预测
  • DOI：
    10.1186/s12943-016-0544-0
  • 发表时间：
    2016-09-20
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Zhu X;Tian X;Yu C;Shen C;Yan T;Hong J;Wang Z;Fang JY;Chen H
  • 通讯作者：
    Chen H
Long noncoding RNA profiles identify five distinct molecular subtypes of colorectal cancer with clinical relevance
长非编码 RNA 谱可识别具有临床相关性的结直肠癌五种不同的分子亚型。
  • DOI：
    10.1016/j.molonc.2014.05.010
  • 发表时间：
    2014-12-01
  • 期刊：
    MOLECULAR ONCOLOGY
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Chen, Haoyan;Xu, Jie;Fang, Jing-Yuan
  • 通讯作者：
    Fang, Jing-Yuan
LncRNA GClnc1 Promotes Gastric Carcinogenesis and May Act as a Modular Scaffold of WDR5 and KAT2A Complexes to Specify the Histone Modification Pattern
LncRNA GClnc1 促进胃癌发生，并可作为 WDR5 和 KAT2A 复合物的模块化支架来指定组蛋白修饰模式
  • DOI：
    10.1158/2159-8290.cd-15-0921
  • 发表时间：
    2016-07-01
  • 期刊：
    CANCER DISCOVERY
  • 影响因子：
    28.2
  • 作者：
    Sun, Tian-Tian;He, Jie;Fang, Jing-Yuan
  • 通讯作者：
    Fang, Jing-Yuan

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其他文献

Toll样受体通路基因的遗传变异与胃癌及食管鳞癌易感性的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中华消化杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈豪燕;关建;陈萦晅;房静远
  • 通讯作者：
    房静远

其他文献

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产毒性脆弱拟杆菌(ETBF)调控巨噬细胞糖代谢介导大肠癌复发转移的机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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