lncRNA SNHG6通过YBX1调控氧化磷酸化代谢促进ccRCC侵袭转移的分子机制研究

Tumor metastasis is a major cause of cancer treatment failure and clear cell renal cell carcinoma(ccRCC )patients death，but the mechanism is still unclear. Our previous data has showed that SNHG6 highly expressed in ccRCC relative to pair-matched noncancerous renal tissues. The overexpression of SNHG6 could significantly promote the invasion and metastasis of ccRCC cell lines. Moreover,.RNA-seq and GC-MS analysis indicated that SNHG6 was closely associated with oxidative phosphorylation（OXPHOS）metabolism. Further experiments showed that SNHG6 could combine with YBX1 and down-regulated YBX1，the function of OXPHOS would be changed. We put forward the theory that SNHG6 promotes ccRCC invasion and metastasis by interacting with YBX1 and regulating oxidative phosphorylation.The project focus on clarifying the binding sites (motif or domain) of SNHG6-YBX1 axis and the specific mechanism of YBX1 mediated oxidative phosphorylation in ccRCC.Meanwhile, proving SNHG6-YBX1 is the critical factor in invasive and migrated ccRCC in vitro and in vivo. Finally, we will further study the relevant clinicopathological factors and the prognostic value of SNHG6 in ccRCC. The projects will contribute to reveal the mechanism of ccRCC invasion and metastasis,find new biomarkers and predict the metastatic potential.

肿瘤转移是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者死亡的主要原因，但机制不明。前期工作发现lncRNA SNHG6在ccRCC中高表达且促进肾癌细胞系的侵袭转移。二代测序、代谢组学分析提示SNHG6与氧化磷酸化代谢（OXPHOS）相关，且敲除SNHG6后肾癌细胞系中ROS水平升高。机制实验示SNHG6可结合YBX1蛋白，而沉默YBX1可显著提高OXPHOS。基于以上实验基础，课题组认为SNHG6通过YBX1调控OXPHOS进而促进ccRCC侵袭转移。本项目拟①分子水平阐明SNHG6与YBX1结合的序列位点及YBX1对OXPHOS功能的调控机制；②用细胞和动物模型验证SNHG6-YBX1是氧化磷酸化代谢和ccRCC转移的关键通路；③组织水平明确SNHG6-YBX1对于ccRCC的临床应用价值，为ccRCC转移防治靶点的确立提供实验依据。

1、lncRNA SNHG6在人类癌症中起着关键作用，然而，其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的生物学功能尚未得到充分的研究。在这项研究中，我们在TCGA数据库内筛选了一个致癌lncRNA SNHG6，然后采用实时荧光定量PCR方法进行验证，SNHG6在ccRCC中高表达，与ccRCC T分期、 ISUP分级、血管和肾周脂肪侵犯显著相关，是一个预后指标。SNHG6显著促进ccRCC细胞的增殖和转移。机制研究发现，SNHG6通过与YBX1作用，进而增强HIF1α的翻译，从而发挥致癌作用。综上所述，SNHG6通过结合YBX1来促进ccRCC的进展，并可能作为一种新的ccRCC治疗靶点。.2、课题组继续研究了20例伴有极性反转的乳头状肾肿瘤 (PRNRP) 和30例PRCC在肿瘤大小、WHO/ ISUP分级、乳头内巨噬细胞、极性反转、CK7、Claudin7基底外侧阳性、GATA3表达、KRAS突变、染色体改变等方面的差异均有统计学意义。在PRNRP中未发现血管周围浸润、淋巴血管浸润、横纹肌样的肉瘤样分化、转移或复发等不良事件。然而，PRCC可发生这些不良事件。Claudin7基底外侧阳性，GATA3表达提示PRNRP为远端小管来源。在89%（16/18）的PRNRP中检测到KRAS突变。在PRCC中未检测到KRAS突变。PRNRP预后良好，建议行部分肾切除术。.3、课题组又研究了11例FH缺陷型肾细胞癌，7例GATA3表达。147例肾乳头状细胞癌GATA3均阴性。11例FH缺陷型肾细胞癌与30例高级别PRCC的临床病理方面的比较显示在年龄、大小、多种结构模式、包涵体样核和预后方面均有统计学意义。GATA3的表达可能提示在伴有乳头状结构的高级别RCC中预后较差。我们推荐GATA3 IHC用于具有乳头状结构的高级别肾细胞癌的鉴别诊断和预后评估。

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