赖氨酰氧化酶LOXL3调控Th17细胞分化对肺肿瘤微环境的影响

T helper 17 cells (Th17) and their signature cytokines mediate immunresponse and development of cancer. Th17 cells differentiation is regulated by different mechanisms. Among them, activated STAT3 enhances naïve CD4+ T lymphocytes differentiation to Th17 cells, and therefore accelerates tumor malignant transformation and/or maintains tumor biological behaviors. . Previous reports showed that main function of Lysyl oxidase-like 3 (LOXL3) is oxidation and cross-linking of extracellular collagen. However, by using mass spectra analysis, microarray and Loxl3 knockout mice (Loxl3-/-) we found that LOXL3 localizes to cell unclears to reduce acetylation level of STAT3 by oxidative reaction, therefore STAT3 downstream transcription signaling is downregulated. In the T cells of Loxl3-/- mice, acetylation level of STAT3 increases and STAT3 transcription activity is elevated, the ability of naïve T cells from loxl3-/- mice to differentiate to Th17 cells in vitro is greatly elevated compared to that from Loxl3+/+ mice, and orthotopic Lewis lung cancer model showed easier formation of lung cancer in Loxl3-/- mice. These results suggest that LOXL3 play an important role in Th17 cells differentiation and formation of tumor microenvironment. . Here, we hypothesize that LOXL3-STAT3 signaling axis is essential in Th17 cells differentiation and formation of tumor microenviroment.

辅助性T细胞17(Th17)及其分泌的细胞因子可介导炎性反应和肿瘤等疾病发生和发展。Th17细胞分化主要受到STAT3的调控。活化的STAT3可促使初始CD4+ T淋巴细胞向Th17细胞分化，促进肿瘤恶性转变或维持肿瘤细胞生物学行为。.以往报道表明赖氨酰氧化酶LOXL3的主要功能是氧化交联细胞外胶原蛋白。然而我们在研究中利用质谱、基因芯片、基因敲除小鼠等实验显示LOXL3可定位于细胞核内，通过氧化作用使STAT3乙酰化程度降低并下调STAT3转录活性。在Loxl3基因敲除小鼠T细胞中,STAT3乙酰化程度增加和转录活性增强，Th17细胞体外分化能力极大提高，小鼠肺癌原位模型实验更易形成肿瘤。这些前期结果提示LOXL3在Th17细胞分化和肿瘤发生发展过程中扮演了重要角色。.在此，我们提出LOXL3-STAT3信号轴通过影响Th17细胞分化，从而在介导形成有利于肿瘤的微环境中有重要作用。

辅助性T细胞17(Th17)可介导炎性反应和肿瘤等疾病发生和发展。Th17细胞分化主要受到细胞因子TGF-β和转录因子STAT3的调控，并可导致肿瘤恶性转变或维持肿瘤细胞生物学行为。以往报道表明赖氨酰氧化酶LOXL3的主要功能是分泌到细胞外后氧化交联胞外胶原蛋白。.我们前期研究结果显示LOXL3也定位于T细胞核内，通过氧化作用使STAT3乙酰化程度降低并下调STAT3转录活性，进而抑制Th17细胞分化。在全身敲除Loxl3基因后小鼠肺癌原位模型实验更易形成肿瘤。同时，调控Th17细胞分化的细胞因子TGF-β可下调LOXL3表达。然而，具体的相关分子机制并不清楚。.我们在本项目里进行了以下研究：1）阐明 TGF-β 导致 LOXL3 表达水平降低的分子机制；2) 构建小鼠 T细胞 Loxl3 基因特异敲除模型，以排除其它免疫细胞对 Th17 细胞分化过程的影响；3) 考察 T 细胞 Loxl3 基因特异敲除后对小鼠肺肿瘤发生和发展的影响。为此，我们在研究中利用质谱、RNA-seq、T细胞基因敲除小鼠等进行实验。结果显示，1）TGF-β处理导致LOXL3的下调由泛素E3连接酶SMURF1介导；2）成功构建了T细胞Loxl3基因敲除小鼠，在此基础上，发现Th17和Treg细胞分化均受到LOXL3的负调控。同时，STAT5的磷酸化水平也受到LOXL3的负调控；3）应用T细胞Loxl3基因敲除小鼠进行肺原位癌模型实验，结果显示，当肿瘤微环境中的T细胞在敲除Loxl3基因后，肺肿瘤的生长加速。.本项目研究表明LOXL3在Th17和Treg细胞分化和肿瘤发生发展过程中扮演了重要角色。在此，我们提出TGF-β-LOXL3-STAT3/5信号轴通过影响Th17和Treg细胞分化，从而在介导形成有利于肿瘤生长的微环境中有重要作用。研究结果为肿瘤免疫治疗提供了一个有潜在应用前景的治疗靶标。

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