基于热力学的主动靶向纳米药物在肿瘤微环境中的靶向机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21873057
项目类别：
面上项目
资助金额：
65.0万
负责人：
林贵梅
依托单位：
山东大学
学科分类：
B0303.化学热力学
结题年份：
2022
批准年份：
2018
项目状态：
已结题
起止时间：
2019-01-01 至2022-12-31

项目参与者：
史岩彬；李凌冰；范洋；古自力；丁婷婷；黄艺；杜健；
关键词：
主动靶向机制脂质体等温滴定量热纳米药物分子间相互作用

项目摘要

Active targeting of nanomedicine has become a hotspot nowadays. However, there is no clear method to choose a suitable target molecule and a controllable design. Besides, there are significant differences between the in vitro and in vivo targeting effects of these drugs. This is because the mechanism of interaction that between the target molecule and the target is unclear under the existence of tumor microenvironment (TME). Hence, we developed a series of active targeting nano-drugs in this project to explore the mechanism mentioned above. ITC, SPR, spectroscopy, and computational fluid dynamics simulation are used to help this exploration. We intend to combine experimental and theoretical methods to analyze the structure-activity relationship of specific binding, which between the active targeting nano-drug and the tumor target. Furthermore, we’ll clarify this mechanism on the real conditions via the study of TME nanoscale, particle strength, Micro-flow and etc. This project is a profitable exploration of classical thermodynamic methods in the pharmaceutical field. Therefore, the conclusion obtained is a great help to provide important theoretical basis and support for the development of platform-based active targeting nano-drug delivery systems.

主动靶向纳米药物已成为精准药学领域的研究热点之一。但目前在靶向分子选用策略、主动靶向可控设计等方面无据可循，且药物的体内、外靶向实验效果差异显著。这是因为在肿瘤微环境（TME）条件下，靶向分子与靶标之间的相互作用机制以及微环境影响因素仍不明确，同时制约了该类药物的临床应用转化。为此，申请者前期制备了系列主动靶向纳米药物，在本课题中拟通过ITC、SPR实验，结合光谱技术，应用计算流体力学方法模拟TME中的多场耦合现象，在接近TME条件下，采用实验和理论相结合的方法探求靶向分子与靶标之间特异性结合的构效关系，研究纳米尺度、离子强度、微流动等环境因素对其影响规律，揭示真实条件下主动靶向纳米药物与肿瘤靶标之间的相互作用机制。本课题是经典热力学方法在药学领域中应用的有益探索，所获结论将为开发平台性的主动靶向纳米药物输送技术和材料，提供重要的理论依据及支持。

结项摘要

高效纳米制剂的设计及制备一直是癌症诊断治疗和精准药学领域中的研究热点，且在动物模型（主要是小鼠模型）上获得了一定的效果。然而，令人失望的是，纳米制剂在临床上的表现却远不如动物模型上的结果。目前在靶向分子选用策略、主动靶向可控设计等方面无据可循，且药物的体内、外靶向实验效果差异显著。这是因为在肿瘤微环境条件下，靶向分子与靶标之间的相互作用机制以及微环境影响因素仍不明确，同时制约了该类药物的临床应用转化。. 本研究即以此为出发点，基于前期研究制备的系列主动靶向纳米药物，选取靶向效率高的HA大分子、PD-L1抗体、CD73抗体等作为靶向分子，并以临床转化潜力较大的脂质体作为模型药物载体，制备纳米制剂。以热力学方法为主导，采用ITC、SPR技术并结合光谱学方法，在接近TME条件下，采用实验和理论相结合的方法探求靶向分子与靶标之间特异性结合的构效关系，研究纳米尺度、离子强度、微流动等环境因素对其影响规律，揭示真实条件下主动靶向纳米药物与肿瘤靶标之间的相互作用机制。最后以所获结论为指导，设计构建高效的主动靶向纳米制剂。利用小动物活体成像等实验方法，考察纳米制剂在模型动物体内的生物学行为，通过评估纳米制剂的最终药效，在动物水平上证明所获机制的实用性。. 研究执行期间，共开发5类脂质体，项目负责人以第一或通讯作者发表高水平研究论文14篇，授权发明专利10项。本研究是利用多学科、多层面、多模态的新技术、新方法，针对从医学实践中发掘和凝练出的科学问题，对复杂生物系统开展的学术思想和研究方法的创新研究，也是在课题组前期成果基础上的系统深入研究。采用化学热力学方法所获机制，解决药学领域中高效纳米制剂材料的设计、制备及性能调控等科学问题，为发展具有自主知识产权的创新药物制剂积累学术和实践基础。