SENP2抑制剂的设计、优化及其在相关细胞发育信号传导通路中的应用

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21102090
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    石婷
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

SUMO化修饰是一种调控基因转录、DNA复制、信号转导和细胞周期等重要细胞生物学过程的可逆性蛋白修饰。SUMO特异蛋白酶2(SENP2)能通过移除蛋白的SUMO修饰介导细胞生理功能，其异常表达与多种疾病密切相关。近来我们发现SENP2在细胞发育过程中的关键作用及其在乳腺癌中的高表达，并筛选到一系列化学小分子能有效抑制SENP2的活性(目前国际上尚未有SENP2抑制剂公开)。本项目拟在此基础上，综合利用药物化学、化学生物学、结构生物学和蛋白质组学的方法和技术，进一步设计并优化SENP2小分子抑制剂，阐明其原子/分子水平上调节SENP2的作用模式及机制，并利用小分子作为探针，探索SENP2介导相关细胞发育的信号传导网络。这些工作不仅为研究SENP2在细胞发育过程中生理功能和病理效应提供有效的小分子探针工具，同时也揭示SENP2介导的细胞发育信号传导通路，为相关疾病的诊断和防治，探索新的思路。

结项摘要

SUMO(small ubiquitin-related modifier) 化是一种动态的可逆性蛋白质翻译后修饰。蛋白的去SUMO化由一组SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases, SENPs)来完成。近年来研究发现，SENP2主要介导细胞生长、发育和凋亡等生理功能，其异常表达与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。同时有报道指出SENP1在前列腺癌的发生发展过程中发挥重要作用。在该项目中我们首先通过筛选和体外活性检测发现一系列化学小分子能够有效抑制SENP1/SENP2的活性，发表SCI论文一篇（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 6867-6870），申请专利一项（201210559617.8）。在此基础上，综合利用多种计算方法和实验技术，进一步设计并优化SENP1/SENP2小分子抑制剂，阐明其原子水平/分子水平上调节SENP1/SENP2的作用模式及机制（发表高质量SCI论文两篇： Nat. Commun. 2012, 3, 911-922; J. Chem. Inf. Model, 2013, 53, 2360-2368），以期利用小分子探针探索SENP1/SENP2介导相关细胞发育的信号传导网络。这些工作不仅得到了具有较好抑制活性的小分子先导化合物，从分子原子水平阐明了SENP1/SENP2与小分子的作用机制，为SENP的后续研究提供了有效的小分子探针工具，为相关疾病的诊断和防治，提供了新的思路与策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
How calcium inhibits the magnesium-dependent kinase GSK3 beta: A molecular simulation study
钙如何抑制镁依赖性激酶 GSK3 beta：分子模拟研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Proteins: Structure, Function, and Genetics
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lu, Shao-Yong;Huang, Zhi-Min;Huang, Wen-Kang;Liu, Xin-Yi;Chen, Ying-Yi;Shi, Ting;Zhang, Jian
  • 通讯作者：
    Zhang, Jian
SUMO1 modification of PTEN regulates tumorigenesis by controlling its association with the plasma membrane
PTEN 的 SUMO1 修饰通过控制其与质膜的关联来调节肿瘤发生
  • DOI：
    10.1038/ncomms1919
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    NATURE COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Huang, Jian;Yan, Jie;Yu, Jianxiu
  • 通讯作者：
    Yu, Jianxiu
Toward an understanding of the sequence and structural basis of allosteric proteins
了解变构蛋白的序列和结构基础
  • DOI：
    10.1016/j.jmgm.2012.12.011
  • 发表时间：
    2013-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Li, Xiaobai;Chen, Yingyi;Zhang, Jian
  • 通讯作者：
    Zhang, Jian
Theoretical Studies on the Mechanism, Enantioselectivity, and Axial Ligand Effect of a Ru(salen)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation Reaction
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  • DOI：
    10.1021/om400956z
  • 发表时间：
    2014-07
  • 期刊：
    Organometallics
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Xiao-Lei Wang;Shaoyong Lu;Yi-Lei Zhao;Jian Zhang
  • 通讯作者：
    Jian Zhang

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    苏洋
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    张路路;石婷;朱梦婷;陈奕
  • 通讯作者：
    陈奕

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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