高效、不对称催化合成手性苯并螺环缩酮方法研究以及其在rubromycin家族天然产物的对映选择性合成中的应用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21702138
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
25.0万
负责人：
杨晓瑜
依托单位：
上海科技大学
学科分类：
B0106.不对称合成
结题年份：
2020
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2020-12-31

项目参与者：
刘炜；汪家文；郭政；
关键词：
手性Brønsted酸手性苯并螺环缩酮全合成不对称催化天然产物

项目摘要

The chiral benzannulated spiralketals are widely distributed in some bioactive natural products. Meanwhile spiroketals are considered privileged structures in drug discovery because its rigid scaffold can offer precise orientation to interact in complex biochemical systems. The stereochemical control in the synthesis of chiral spiroketals has always been a challenge, especially the catalytic enantioselective synthesis. With a characteristic chiral bisbenzannulated 5,6-spiralketal moiety, the rubromycin family natural products exhibit potent activity of inhibiting human telomerase (IC50<3μM), which made them attractive lead compounds for the development of new types of anticancer drugs. Therefore, the total synthesis of these natural products has drawn a lot research interest from synthetic chemists, however the asymmetric total synthesis of such natural products hasn’t been achieved as yet. In this program, the applicant will develop a novel chiral Brønsted acid catalyzed asymmetric Oxo-Diels-Alder reaction between exocyclic enol ether and ortho-quinone methide to synthesize chiral benzannulated spiralketals with high efficiency and enantioselectivity. Moreover, the applicant will utilize this method to finish the first asymmetric total synthesis of enantiomeric pure γ-rubromycin concisely.

手性苯并螺环缩酮结构广泛存于一些具有生理活性的天然产物中。由于其刚性的骨架易与生物大分子形成精准的相互作用，这类化合物也成为药物研发中一类引起特别关注的目标。而手性螺环缩酮结构合成中的立体化学控制一直是合成该类结构时的一个难点，特别是它的催化对映选择性合成。Rubromycin家族天然产物具有一个特征的手性双苯并【5,6】螺环缩酮结构，同时该类化合物具有优异的人端粒酶抑制活性（IC50<3μM)，有希望发展成一类新型的抗肿瘤药物。因此该类天然产物的全合成也吸引了众多合成化学家的研究兴趣，然而该类化合物的不对称合成却至今没有完成。在本项目中，申请者将发展一种由手性Brønsted酸催化的exo环状烯醇醚与邻亚甲基醌之间的不对称氧杂Diels-Alder反应高效合成手性苯并螺环缩酮结构的新方法。同时，申请者也将进一步利用这一方法高效完成对映体纯γ-rubromycin的首次不对称全合成。

结项摘要

项目初期围绕手性Brønsted酸催化邻羟基苄醇现场生成邻亚甲基醌中间体与exo型环烯醇醚的不对称氧杂Diels-Alder反应合成手性螺缩酮骨架进行研究，然而经研究发现底物的适用性和反应的立体选择性存在众多限制。经过对课题创新性和实用性的思考，我们将研究目标转移至手性Brønsted酸催化氨基烯丙醇新型不对称反应开发中。.我们利用手性Brønsted酸催化氨基烯丙醇动态动力学不对称策略，实现了吲哚对环状2-氨基烯丙醇的区域以及对映选择性加成反应、3-氨基烯丙醇与噁唑酮的不对称环加成反应合成具有连续手性季碳中心的二氢吡啶酮。我们利用手性Brønsted酸催化氨基烯丙醇的动力学拆分策略，实现了2-氨基烯丙基叔醇动力学拆分合成手性噁唑酮、噁唑啉衍生物以及2-氨基苄醇动力学拆分合成4H-3,1-苯并噁嗪衍生物。利用该项目，我们总共发表受资助SCI论文14篇，其中影响因子大于10的6篇，包括5篇Angew. Chem. Int. Ed.以及1篇Nat. Commun；培养硕士毕业生1名，硕转博研究生3名，本科生6名。