秦巴硒菇提取物对白血病干细胞Wnt/β-catenin信号通路及DKK-1、BCL-2、Bax的影响

Leukemia stem cells is considered to be the root cause of leukemia and relapse;Studies confirmed that Wnt signaling pathway are closely related to cancer stem cell self-renewal function and normal stem cell proliferation and activation. Increased β-catenin is the key to inducing tumor in this signaling pathway.Currently chemotherapy and bone marrow transplantation is still dominated in leukemia treatment, but the cure rate is not ideal.The efficiency and low toxicity new drugs which specifically target inhibition of leukemic stem cell proliferation and induce apoptosis developed from traditional Chinese medicine,have been become a hot research and the leading edge of leukemia treatment. Our prophase study found that FA-2-b-β is an acidic RNA-protein complex extracted from traditional Chinese medicine Agaricus blazei Murrill-Qbsg Polysaccharide. It has strong anti-tumor activity and inducing apoptosis in leukemia and synergistic function with telomerase inhibitors Azidothymidine(AZT) inducing stomach tumor cells apoptosis.For the further development of Agaricus blazei Murrill-Qbsg using, this study will research effect of FA-2-b-β on leukemia stem cells.

白血病干细胞（leukemia Stem Cells）被认为是白血病发生及复发的根源；研究证实：Wnt信号通路是在肿瘤干细胞自我更新功能中和与正常干细胞增殖及活化密切相关的一种信号通路,其信号通路中β-catenin核内水平增高是诱发肿瘤的关键环节。目前白血病的治疗仍以化疗和骨髓移植为主，治愈率尚不理想，从中药中开发针对抑制白血病干细胞增殖、诱导凋亡的特异性靶点的高效低毒的新药，已成为白血病治疗的研究热点和前沿。本课题组前期研究发现，从中药秦巴硒菇( Agaricus blazei Murrill-Qbsg)多糖中提取的酸性RNA蛋白复合物FA-2-b-β具有较强的抗肿瘤活性，能诱导白血病和胃癌细胞凋亡，且能协同端粒酶抑制剂叠氮胸苷（AZT）促使胃癌细胞凋亡，为进一步开发利用秦巴硒菇，本课题拟研究FA-2-b-β对白血病干细胞的影响。

1.项目背景：白血病干细胞（leukemia Stem Cells）被认为是白血病发生及复发的根源，Wnt信号通路是在肿瘤干细胞自我更新功能中和与正常干细胞增殖及活化密切相关的一种信号通路。2本课题从中药秦巴硒菇( Agaricus blazei Murrill-Qbsg)多糖中提取的酸性RNA蛋白复合物FA-2-b-β作为切入点，诱导白血病细胞及干细胞凋亡，为进一步开发利用秦巴硒菇，研究FA-2-b-β对白血病干细胞影响的机制。.主要内容：1. 人白血病干细胞的分离、鉴定及基因分析； 2. 最佳酸性 RNA 蛋白复合物 FA-2-b-β药物浓度筛选 ；3. 分离纯化的酸性 RNA 蛋白复合物FA-2-b-β 体、内外作用于人白血病干细胞的实验研究。.2.重要结果：（1）通过流式细胞仪检测并分选符合荧光抗体标记的白血病干细胞 （CD34＋CD38－CD123＋），分选后细胞筛选稳定的培养系统，鉴定干细胞性。（2）FA-2-b-β1.2mg/ml,1.8 mg/ml,2.4 mg/ml对白血病干细胞有明显抑制作用，这种抑制作用有浓度依耐性。（3）基因水平上，FA-2-b-β对白血病干细胞抑制作用与下调DKK1、B-catenin的基因表达有关。（4）在Wnt/β-catenin途径中，FA-2-b-β对白血病干细胞抑制作用与下调c-myc、 cyclinDl、 MMP、 Lef/Tcf-4、 c-jun、 BMP-4、 cd44、survivin蛋白表达相关。（5）FA-2-b-β通过下调凋亡抑制蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax途径而促进白血病干细胞凋亡。（6）通过白血病干细胞建立重度免疫缺陷小鼠白血病模型，FA-2-b-β可延长慢性髓系白血病小鼠的生存期，其机制可能与caspase3信号通路相关凋亡蛋白及β-catenin、DKK1有关。.研究意义：本项目从体外实验深入观察FA-2-b-β对白血病干细胞的影响，验证该药抗肿瘤的分子作用机理，为以后将酸性RNA蛋白复合物FA-2-b-β开发为作用靶向明确、拥有自主知识产权、安全有效地防治人白血病的新药奠定了基础。同时为今后FA-2-b-β作为预防和治疗白血病药物提供理论依据。具有较高的理论研究价值和一定的临床应用前景。

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