浆细胞样树突状细胞中iNOS对自身分化和功能的调控及其在炎症性疾病中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81771668
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    司传平
  • 依托单位：
    济宁医学院
  • 学科分类：
    H1101.免疫系统发育与分化异常
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Inducible nitric oxide synthase (iNOS)-derived nitric oxide (NO) plays critical roles in the regulation of immune responses. NO also regulates the differentiation, death and function of various immune cells including plasmacytoid dendritic cells (pDC). Howerver, the function of pDC-derived iNOS is still unknown, especially its function in immune response，tolerance in inflammatory diseases and the potential mechanisms. In the present study, we demonstrated that pDC-derived iNOS regulated the differentiation and maturation of pDC. The current proposal will address the hypothesis that iNOS produced by pDC regulates the differentiation and function of pDC with in vitro bone marrow-derived pDC (BM-pDC) and in vivo mouse model of bacteria infection. In addition, we will study the role of iNOS in pDC on T cell activation and proliferation. Finally, we will characterize the significance of pDC-derived iNOS in the control of pDC development and maturation. The proposed studies will provide important clues for the development of new therapies for autoimmune/inflammatory diseases by targeting pDC-derived iNOS.
诱导型一氧化氮合酶（iNOS）所合成的一氧化氮（NO）在免疫调节中发挥重要作用，iNOS/NO可影响多种免疫细胞的分化和功能，参与调控适应性免疫应答。浆细胞样树突状细胞（pDC）在免疫调控以及免疫相关性疾病发病中发挥至关重要的作用，但iNOS对pDC分化及其功能的影响尚未见报道。我们前期实验证实，pDC来源的iNOS/NO能够抑制pDC的分化成熟，但其调控机制和在感染及炎症性疾病中的作用机制尚不清楚。本课题拟利用iNOS缺陷小鼠，在体外及感染和炎症性疾病模型中深入研究pDC来源的iNOS/NO对pDC的分化和功能的调控作用及机制；分析iNOS对pDC介导的T细胞活化和增殖的影响；明确pDC来源的iNOS通过调控NF-κB和MAPK途径影响pDC分化和成熟的作用机制。本研究将首次阐明iNOS/NO与pDC分化的关系，为自身免疫性疾病和炎症性疾病提供新的治疗策略。

结项摘要

诱导型一氧化氮合酶（iNOS）所合成的一氧化氮（NO）能够影响多种免疫细胞的分化和功能，在免疫调节中发挥至关重要的作用。浆细胞样树突状细胞（pDC）在免疫调控以及免疫相关性疾病发病中发挥至关重要的作用，但iNOS对pDC分化及其功能的影响尚未见报道。我们构建了iNOS敲基因（iNOS-/-）小鼠，分析了iNOS在急慢性炎症性疾病中对pDC、巨噬细胞等免疫细胞的调控：在细胞水平研究了iNOS对免疫细胞中TLR4通路活化及细胞自噬的影响；在动物水平研究iNOS对急性肝损伤（Acute liver failure，ALF）及非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease ,NAFLD）的影响。结果显示：iNOS缺失显著抑制pDC的分化及成熟；利用野生型及iNOS-/-小鼠建立ALF模型，发现iNOS-/-小鼠肝脏的损伤明显减轻，并且血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）明显降低，表明iNOS对ALF的发病起着至关重要的作用；用野生型和iNOS-/-小鼠分别建立非酒精性脂肪肝病动物模型，通过HE染色、油红O以及血清学检测结果证明iNOS缺失显著缓解脂肪病变。本项目通过体内外实验首次证实pDC来源的iNOS/NO能够抑制pDC的分化成熟及相关炎症性疾病的发病。本研究为人们理解iNOS通过何种通路参与调控免疫细胞的功能进而参与ALF及NAFLD的发生发展提供一定的理论依据，同时为相关疾病的临床治疗提供潜在的靶点。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CD11b 激动剂leukadherin-1通过阻断NF-κB p65通路抑制小鼠骨髓来源树突状细胞TLR7和TLR9活化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    翟伟伟;邹孟君;孙明慧;梁玥;董知临;张馨元;杨永红;董冠军;司传平
  • 通讯作者：
    司传平
Leukadherin-1-Mediated Activation of CD11b Inhibits LPS-Induced Pro-inflammatory Response in Macrophages and Protects Mice Against Endotoxic Shock by Blocking LPS-TLR4 Interaction
Leukadherin-1 介导的 CD11b 激活抑制巨噬细胞中 LPS 诱导的促炎反应，并通过阻断 LPS-TLR4 相互作用保护小鼠免受内毒素休克
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2019.00215
  • 发表时间：
    2019-02
  • 期刊：
    Frontiers in Immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Yao Xiaoying;Dong Guanjun;Zhu Yuzhen;Yan Fenglian;Zhang Hui;Ma Qun;Fu Xingqin;Li Xuehui;Zhang QingQing;Zhang Junfeng;Shi Hui;Ning Zhaochen;Dai Jun;Li Zhihua;Li Chunxia;Wang Bo;Ming Jiankuo;Yang Yonghong;Hong Feng;Meng Xiangzhi;Xiong Huabao;Si Chuanping
  • 通讯作者：
    Si Chuanping
Hepatoprotective effect of capsaicin against concanavalin A-induced hepatic injury via inhibiting oxidative stress and inflammation
辣椒素通过抑制氧化应激和炎症对刀豆球蛋白 A 诱导的肝损伤具有保肝作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    American Journal of Translational Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Zhang Hui;Bai Yang;Gao Min;Zhang Junfeng;Dong Guanjun;Yan Fenglian;Ma Qun;Fu Xingqin;Zhang Qingqing;Li Chunxia;Shi Hui;Ning Zhaochen;Dai Jun;Li Zhihua;Ming Jiankuo;Xue Qingjie;Si Chuanping;Xiong Huabao
  • 通讯作者：
    Xiong Huabao
IL-35在肿瘤中的作用机制研究进展
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1000-484x.2020.07.022
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张俊凤;田志康;薛庆节;司传平;熊化保
  • 通讯作者：
    熊化保
Ligation of CD180 contributes to endotoxic shock by regulating the accumulation and immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells through STAT3
CD180 连接通过 STAT3 调节骨髓源性抑制细胞的积累和免疫抑制活性，从而导致内毒素休克
  • DOI：
    10.1016/j.bbadis.2018.12.013
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Dong Guanjun;Yao Xiaoying;Yan Fenglian;Zhang Hui;Zhu Yuzhen;Yang Yonghong;Shi Hui;Zhang Junfeng;Ning Zhaochen;Wang Cuiling;Cheng Panpan;Hu Yuan;Ma Qun;Dai Jun;Li Zhihua;Li Chunxia;Ming Jiankuo;Li Xuehui;Si Chuanping;Xiong Huabao
  • 通讯作者：
    Xiong Huabao

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其他文献

人肝源性干细胞腹腔移植抗刀豆蛋白A诱导 小鼠急性肝损伤的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国实验诊断学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    樊增;张凯;洪丰;毕研贞;刘铜军;张保贵;张惠;王全义;董冠军;付兴芹;段钟平;陈煜;张小蓓;李亮;司传平
  • 通讯作者：
    司传平
HIV感染肝星状细胞促进肝纤维化实验研究——HIV/HCV合并感染快速肝纤维化机制探讨
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    济宁医学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    洪丰;司传平;石军;曾晓立
  • 通讯作者：
    曾晓立

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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