基于儿童神经疾病家系皮肤成纤维细胞的嵌合突变动力学研究

Genomic mosaicism is multi-scale postzygotic mutations in genomic DNA, resulting in the genome of some cells are different from others in the human body. Increasing evidence proves that mosaic mutations are important contributor factors to cancer and hundreds of non-cancer genetic diseases. However, the occurrence mechanism, patterns, and selection of postzygotic mosaicism are still largely unknown. Previous studies of our group found that parental mosaicism is an important pathogenic factor to two child neurological disorders, Dravet Syndrome and Alternating Hemiplegia of Childhood. Here we propose to study genomic mosaicism in the following aspects:.(1).Use skin fibroblast and multiple tissue-derived samples to study the spatiotemporal characteristics of the mosaic mutations..(2).Analyze the selective pressure on the cells carrying pathogenic mutations..(3).Explore the mechanism underlying the dynamic change and selective pressure difference of skin fibroblast.

基因组嵌合现象是指合子形成后的基因组DNA多层次的突变，导致体内部分细胞的基因组与其他细胞不同。越来越多的研究支持嵌合突变是癌症和逾百种非癌症遗传疾病的重要致病因素。现今对单碱基嵌合突变的发生机理、突变规律和选择压力的研究仍处于起步阶段。申请人课题组前期工作发现父母嵌合突变是二类儿童神经疾病Dravet综合征和儿童交替性偏瘫的重要致病因素。本项目拟（1）利用多组织来源样本和皮肤样本研究嵌合突变携带者嵌合突变等位基因频率时空分布特性；（2）分析携带致病突变的皮肤成纤维细胞在细胞水平所受选择压力；（3）探索体外皮肤成纤维细胞突变频率动力学变化与选择压力差异的原因及机理。

基因组嵌合现象是指合子形成后的基因组DNA多层次的突变，导致体内部分细胞的基因组与其他细胞不同。越来越多的研究支持嵌合突变是癌症和逾百种非癌症遗传疾病的重要致病因素。现今对合子后嵌合突变的发生机理、突变规律和选择压力的研究仍处于起步阶段。本项目完成了以下工作（1）进一步证明了合子后单碱基突变在Dravet综合征和交替性偏瘫中对于发病的贡献；（2）利用疾病家系多组织来源样本和皮肤样本研究发现可遗传的嵌合单碱基变异发生在胚胎发育早期，在组织中应该是以镶嵌状态存在，同时受到细胞水平的选择；（3）开发了低频嵌合拷贝数变异的生物信息学流程，继续探讨合子后拷贝数变异对于神经发育疾病发病的贡献。以上工作以2篇研究文章的形式发表于遗传学和基因组学权威杂志，为将来基因组多尺度嵌合变异研究提供了新的方向。

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