苯并异噻唑酮类caspase-3抑制剂结构优化与生物活性评价

Deregulation of the apoptotic process can contribute to many human diseases, including neurodegenerative diseases (such as Alzheimer disease and Huntington disease), ischemic damage, autoimmune disorders, and several forms of cancer. Caspase-3 is one of executioners in caspase-dependent apoptosis, and is activated in nearly every model of apoptosis, including those with different signaling pathways. Furthermore, Caspase-3 is expressed in almost all tissues at relatively high levels and has high catalytic activity compared with other executioner caspases, so it has been seen as a promising therapeutic target, which received particular attention in finding its inhibitors. One hit was identified as novel and potent inhibitors of caspase-3 from high-throughput screening. Various analogues will be designed and synthesized as caspase inhibitors through structural modification of the original compound. The aim of optimizing the structure of hit is in order to increase their potency and effciency, and to find the lead compound or candidate compound. Meanwhile, the structure-activity relationship will be clarified. The present small-molecule caspase-3 inhibitor with novel structures different from structures of known caspase inhibitors will reveal a new direction for therapeutic strategies directed against diseases involving abnormally up-regulated apoptosis.

细胞凋亡紊乱将导致多种人类疾病，包括神经退行性疾病、缺血性损伤、自身免疫性疾病和各种癌症。大量caspase家族成员与各种疾病的作用机制研究被报道，证明其与细胞凋亡紊乱有密切关系。在依赖半胱天冬酶进行细胞凋亡模式中，caspase-3是主要执行凋亡蛋白之一，其在各种细胞凋亡模式中的不同信号通路中均被激活，它可被看作一个非常有前景的治疗靶点，开发针对caspase-3的激活剂及抑制剂已成为研究热点。本课题是围绕开发caspase-3非肽类小分子抑制剂展开的，用于治疗caspase-3过表达相关疾病。目前，我们基于高通量药物筛选方法已发现一个结构新颖小分子母核（hit）具有很好的体外酶抑制活性，以该母核为基础，通过结构生物学、合成化学及计算化学等跨学科共同努力，进一步修饰与改变活性化合物的分子结构，争取找到具有更高活性、更低毒性的先导化合物，并阐明构效关系。

细胞凋亡，又称细胞程序性死亡，是组织发育和体内平衡重要的生理过程。细胞凋亡异常会引起很多疾病，例如老年痴呆、帕金森、亨廷顿舞蹈症，细胞凋亡被认为是针对此类疾病的重要靶点。Caspase 家族在细胞凋亡的启动和执行过程中起到重要作用，尤其是作为效应因子的Caspase-3，在细胞凋亡模型中的不同信号通路都起到至关重要的作用。因此，Caspase-3 被认为是治疗细胞凋亡异常类疾病的潜在治疗靶点。. 本课题是围绕开发Caspase-3非肽类小分子抑制剂展开的，用于治疗Caspase-3过表达相关疾病。目前，我们基于高通量药物筛选方法已发现一个结构新颖小分子母核（苯并异噻唑酮）具有很好的体外酶抑制活性，以该母核为基础，通过结构生物学、合成化学及计算化学等跨学科共同努力，进一步修饰与改变活性化合物的分子结构，不断改善有机分子的脂水分配系数，建立了共计合成140个目标化合物的苯并异噻唑衍生物库，并对其进行了高通量酶活筛选和MTT法细胞保护实验，已找到多个具有nM级体外抑制活性的先导化合物，酶活IC50值最高可达到1.15 nM，比原始母核活性提高5万倍。细胞实验表明，该类化合物对喜树碱诱导的淋巴T细胞具有很好的保护作用。构效关系表明：苯并异噻唑母核N位外接羰基对于Caspase-3蛋白酶抑制活性是必需的，而且该方向外延分子长度进入Caspase-3靶点的S4口袋，对提高有机小分子与蛋白结合活性也是至关重要的。. 本项目中开发的未见文献报道的苯并异噻唑酮类小分子Caspase-3抑制剂，将开辟一条治疗异常细胞过度凋亡相关疾病的新方向。

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