Galectin-3激活EphA4受体损伤海马突触可塑性促进阿尔兹海默病发展的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903585
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    陈方
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Hippocampal synaptic plasticity decline plays an important role in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Exploring the new molecular target for enhancing synaptic plasticity is the new strategy on study and therapy of AD. Our previous studies have found that galectin-3 (Gal-3) level is increased in the serum of AD patients and significantly correlated with cognitive impairment. Gal-3 treatment induces synaptic plasticity impairment, accompanied by abnormal actin rearrangement and microtubule disorder. In view of the above, we hypothesize that central Gal-3 might induce synaptic plasticity decline and cognitive impairment by deregulating cytoskeleton dynamics through binding with EphA4 receptor and then over-activating RhoA/ROCK signaling. In this project, Gal-3 will be overexpressed or knocked down via micro-injecting the lentiviral vector encoding the RNA or shRNA for Gal-3 gene into the hippocampi of TgAPP/PS1 mice aged 3 or 11 months. The role of central Gal-3 in hippocampal synaptic plasticity decline will be investigated from two aspects of positive and negative regulation, and confirmed by Gal-3 and Gal-3 inhibitor in the primary cultured hippocampal neurons. At last, we will clarify the signaling of Gal-3-inducing synaptic plasticity impairment. The project will help to find the target for enhancing synaptic plasticity and subsequently lay the foundation for research and development of new anti-AD drug targeting Gal-3.
海马突触可塑性下降在阿尔茨海默病（AD）发病进程中占据重要地位，发掘增强突触可塑性的潜在靶点成为近年来研究及治疗AD的新方向。我们前期研究发现：半乳糖凝集素-3（Gal-3）在AD患者血清中上调，且与认知损伤相关；Gal-3损伤突触可塑性并伴随肌动蛋白异常组装和微管系统紊乱。据此，本项目提出假说：Gal-3结合EphA4受体过度激活RhoA/ROCK通路引起细胞骨架动态周转紊乱，进而损伤海马突触可塑性，最终促进AD中认知障碍。本研究拟采用3月龄和11月龄APP/PS1小鼠，将Gal-3的RNA或干扰RNA慢病毒微注射到海马分别过表达或敲减此脑区Gal-3，从正反两方面研究中枢Gal-3在AD突触可塑性损伤中的作用，并在神经元中经重组Gal-3及其抑制剂进一步确证，最后阐明Gal-3损伤突触可塑性的信号通路。本项目将为增强突触可塑性提供潜在靶点，并为靶向Gal-3的AD新药研究奠定科学基础。

结项摘要

随着人口老龄化进程的加速，阿尔兹海默病（AD）患病率逐年攀升，严重影响患者生活质量。遗憾的是，已上市的 AD 治疗药物种类稀少、疗效不高且不良反应大，亦不能阻止病情发展。因此，针对 AD 的新药研究亟待寻找新的解决路径。本项目主要研究了 AD 患者、转基因动物及细胞模型中半乳糖凝集素-3（Gal-3）表达情况、上调及下调中枢 Gal-3 对 AD 中认知损伤和海马突触可塑性的影响；并进一步探索了 Gal-3 引起 AD 中海马突触可塑性下降的机制。本项目研究结果显示 AD 患者、转基因动物及细胞模型中 Gal-3 表达异常升高，AD 患者血清 Gal-3 水平与认知损伤程度显著相关。APP/PS1 小鼠血清、海马及前额叶皮层中 Gal-3 水平随着月龄进行性增加，淀粉样蛋白（Aβ）处理的海马小胶质细胞中 Gal-3 表达水平也显著增加。重组 Gal-3 损伤原代培养的 APP/PS1 小鼠海马神经元活力及形态，降低树突棘密度、突触相关蛋白 PSD-95 和 SYN 表达水平。海马过表达 Gal-3 促进 APP/PS1 小鼠空间记忆和工作记忆损伤，减少突触相关蛋白 PSD-95 和 SYN 表达水平，降低树突棘密度，引起突触丢失，并抑制海马 LTP。拮抗 Gal-3 改善 Aβ 诱导的小鼠空间记忆和工作记忆损伤，增加 PSD-95 和 SYN 表达水平，提高树突棘密度，改善突触丢失，增强海马 LTP。拮抗 Gal-3 改善原代培养的 APP/PS1 小鼠海马神经元活力、形态、树突棘密度、PSD-95 及 SYN 表达水平的影响。在化学诱导模型基础上，进一步敲减 APP/PS1 小鼠海马 Gal-3，相关结果显示敲减海马 Gal-3改善 APP/PS1 小鼠空间记忆和工作记忆损伤，增加 PSD-95 和 SYN 表达水平，提高树突棘密度，改善突触丢失，增强海马 LTP。离体实验结果显示 Gal-3 通过结合并激活 EphA4 受体，经 Cdk5/Ephexin1 过度激活 RhoA/ROCKII 信号通路，引起肌动蛋白异常组装，导致突触可塑性下降，揭示了 Gal-3 引起 AD 中海马突触可塑性下降的可能机制。本项目的实施为 AD 新药研究提供了潜在的干预靶点，为靶向 Gal-3 的 AD 新药研究奠定科学基础，并促进了基础研究向临床应用的转化。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CRISPR/Cas9-mediated CysLT1R deletion reverses synaptic failure, amyloidosis and cognitive impairment in APP/PS1 mice.
CRISPR/Cas9介导的CysLT1R缺失可逆转APP/PS1小鼠的突触衰竭、淀粉样变性和认知障碍
  • DOI：
    10.18632/aging.202501
  • 发表时间：
    2021-02-11
  • 期刊：
    Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen F;Fang S;Du Y;Ghosh A;Reed MN;Long Y;Suppiramaniam V;Tang S;Hong H
  • 通讯作者：
    Hong H
Hippocampal Galectin-3 knockdown alleviates lipopolysaccharide-induced neurotoxicity and cognitive deficits by inhibiting TLR4/NF-?B signaling in aged mice
海马半乳糖凝集素 3 敲低通过抑制老年小鼠的 TLR4/NF-κB 信号传导来减轻脂多糖诱导的神经毒性和认知缺陷。
  • DOI：
    10.1016/j.ejphar.2022.175360
  • 发表时间：
    2022-11-12
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Chen, Fang;Wu, Xiaofeng;Yan, Zhiwen
  • 通讯作者：
    Yan, Zhiwen
油酰乙醇胺抑制巨噬细胞泡沫化改善动脉粥样硬化的机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈方;吴小枫;林珍;李扬
  • 通讯作者：
    李扬
5-lipoxygenase pathway and its downstream cysteinyl leukotrienes as potential therapeutic targets for Alzheimer's disease
5-脂氧合酶途径及其下游半胱氨酰白三烯作为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点
  • DOI：
    10.1016/j.bbi.2020.03.022
  • 发表时间：
    2020-08-01
  • 期刊：
    BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Chen, Fang;Ghosh, Arijit;Tang, Susu
  • 通讯作者：
    Tang, Susu

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其他文献

基于FY-3D MERSI数据的火点识别方法研究
  • DOI：
    10.11873/j.issn.1004-0323.2020.5.1099
  • 发表时间：
    2020-11
  • 期刊：
    遥感技术与应用
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    殷针针;陈方;林政阳;杨阿强;李斌
  • 通讯作者：
    李斌
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  • DOI：
    10.3977/j.issn.1005-8478.2021.13.15
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    彭笳宸
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    10.3390/su12145784
  • 发表时间：
    2020-07
  • 期刊：
    Sustainability
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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    2014
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    陈方
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国安全生产科学技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    戢晓峰;戚霞;魏雪梅;陈方
  • 通讯作者：
    陈方

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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