TIN2蛋白复合物在细胞衰老与肿瘤发生中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81330055
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    290.0万
  • 负责人：
    松阳洲
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H18.肿瘤学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Cellular senescence is a physiological process of cell cycle arrest and cell growth stagnation, and represents one of the main mechanisms to inhibit tumorigenesis and cancer development. In the field of cellular senescence and tumorigenesis, there are several major hypotheses including the mitochondrial hypothesis and telomere hypothesis. However, the relationship between these two hypotheses remains poorly understood. Our previous studies have shown that telosome/shelterin protein TIN2, not only plays an important role in telomere maintenance, but also involves in the regulation of mitochondrial respiration and cellular energy metabolism. We will systematically study the function of TIN2 and its interacting proteins in telomere maintenance, cellular metabolism, cell senescence signaling, and tumor initiation and development. Studies of TIN2 and its regulatory network will reveal the relationship between telomere maintenance and cellular energy metabolism, aid our undersatnding of molecular mechanisms of cell senescence and tumorigenesis，and help to develop anti-tumor drugs that target telomere related protein.
细胞衰老是一个细胞周期抑制和细胞生长停滞的生理过程。细胞衰老是细胞抑制肿瘤发生发展的主要机制之一。在肿瘤和衰老研究领域中，学术界同时存在线粒体假说和端粒假说，但对这两种假说之间的联系却知之甚少。我们前期的研究也表明TIN2作为一个关键的端粒体蛋白，不仅在端粒维持上起关键作用，也参与调节线粒体中的呼吸作用及细胞代谢。我们将系统研究TIN2及其相互作用蛋白在端粒维持、细胞代谢、细胞衰老信号传导和肿瘤发生发展等重要生物学过程中的作用。开展TIN2及其蛋白调控网络的研究不仅有助于我们揭示端粒维持和细胞能量代谢之间关系的理解，而且对我们全面了解细胞衰老和肿瘤发生的机制，开发以端粒相关蛋白为靶标的抗肿瘤药物具有重要意义。

结项摘要

细胞衰老是一个细胞周期抑制和细胞生长停滞的生理过程。细胞衰老是抑制肿瘤发生发展的主要机制之一。在肿瘤和衰老领域中，学术界同时存在线粒体假说和端粒假说，但对这两种假说之间的联系却知之甚少。我们前期研究表明TIN2作为关键的端粒体蛋白，不仅在端粒维持上起关键作用，也参与调节线粒体中的呼吸作用及细胞代谢。我们系统研究TIN2及其互作蛋白在端粒维持、细胞代谢、细胞衰老信号传导和肿瘤发生发展等重要生物学过程中的作用。具体的，在细胞水平，我们利用可诱导的CRISPR/Cas9 基因编辑技术对TIN2蛋白复合物的六个蛋白对应的基因组分别进行了双gRNA引导的大片段敲除，并系统研究了TIN2蛋白复合物的六个蛋白在端粒调控和线粒体代谢过程中的功能，发现TIN2的缺失显著提高了三羧酸循环和糖酵解途径的利用。其他端粒体蛋白的缺失也会对线粒体途径有影响，但TIN2的作用最明显。在动物水平，我们分别构建了TIN2的早衰疾病突变体小鼠以及TIN2异构体转换突变体小鼠。前者能模拟人的先天性角化不良疾病，并对炎症刺激产生更严重的反应，后者小鼠胚胎致死，对突变体胚胎干细胞的研究表明TIN2异构体对维持基因组稳定性和干细胞命运决定的重要性。在机制筛选方面，我们系统筛选和鉴定了新的TIN2 相关蛋白，对TIN2蛋白相关的端粒调控蛋白及非编码RNA，如DAXX，CIRP，调控TRF2/POT1的小RNA，SBDS和TOE1等，做了一系列深入研究，同时建立了端粒和衰老相关生物信息学分析以及基因编辑的关键平台，在端粒和衰老领域取得了一系列进展。开展TIN2及其蛋白调控网络的研究不仅有助于我们揭示端粒维持和细胞能量代谢之间关系的理解，而且对我们全面了解细胞衰老和肿瘤发生的机制，开发以端粒相关蛋白为靶标的抗肿瘤药物具有重要意义。在项目的支持下，共发表论文25篇，申请4项专利，获得1项专利。培养多名学术水平高、创新能力强的中青年学术骨干，包括教授1人，副教授1人，专职副研究员2人，博士后2人，博士毕业18人，硕士毕业24人。项目成果超出预期目标。

项目成果

期刊论文数量（25）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Shwachman-Diamond Syndrome Protein SBDS Maintains Human Telomeres by Regulating Telomerase Recruitment.
Shwachman-Diamond 综合征蛋白 SBDS 通过调节端粒酶募集来维持人类端粒
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2018.01.057
  • 发表时间：
    2018-02-13
  • 期刊：
    Cell reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Liu Y;Liu F;Cao Y;Xu H;Wu Y;Wu S;Liu D;Zhao Y;Songyang Z;Ma W
  • 通讯作者：
    Ma W
Disease mutant analysis identifies a novel function of DAXX in telomerase regulation and telomere maintenance.
疾病突变体分析确定了 DAXX 在端粒酶调节和端粒维持中的新功能。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Journal of Cell Science
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Tang M.;Li Y.;Zhang Y.;Chen Y.;Huang W.;Wang D.;Zaug A. J.;Liu D.;Zhao Y.;Cech T. R.;Ma W.;Songyang Z.
  • 通讯作者：
    Songyang Z.
Cold-inducible RNA-binding protein CIRP/hnRNP A18 regulates telomerase activity in a temperature-dependent manner.
冷诱导RNA结合蛋白CIRP/hnRNP A18以温度依赖性方式调节端粒酶活性
  • DOI：
    10.1093/nar/gkv1465
  • 发表时间：
    2016-01-29
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Zhang Y;Wu Y;Mao P;Li F;Han X;Zhang Y;Jiang S;Chen Y;Huang J;Liu D;Zhao Y;Ma W;Songyang Z
  • 通讯作者：
    Songyang Z
Structural Maintenance of Chromosomes Flexible Hinge Domain Containing 1 (SMCHD1) Promotes Non-homologous End Joining and Inhibits Homologous Recombination Repair upon DNA Damage
染色体柔性铰链结构域 1 (SMCHD1) 的结构维护促进非同源末端连接并抑制 DNA 损伤时的同源重组修复
  • DOI：
    10.1074/jbc.m114.601179
  • 发表时间：
    2014-12-05
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Tang, Mengfan;Li, Yujing;Zhou Songyang
  • 通讯作者：
    Zhou Songyang
Efficient Production of Gene-Modified Mice using Staphylococcus aureus Cas9.
使用金黄色葡萄球菌 Cas9 高效生产基因修饰小鼠
  • DOI：
    10.1038/srep32565
  • 发表时间：
    2016-09-02
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang X;Liang P;Ding C;Zhang Z;Zhou J;Xie X;Huang R;Sun Y;Sun H;Zhang J;Xu Y;Songyang Z;Huang J
  • 通讯作者：
    Huang J

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  • 通讯作者：
    松阳洲

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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