microRNA-199b通过JAG1调控iPS向内皮细胞分化及其在血管内皮损伤修复中的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81400205
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    陈婷
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Finding a suitable cell source for endothelial cells (ECs) for cardiovascular regeneration is a challenging issue for regenerative medicine. In the project we describe a novel mechanism regulating induced pluripotent stem cells (iPS) differentiation into ECs, with a particular focus on miRNAs and their targets. We first established a protocol using collagen IV and VEGF to drive the functional differentiation of iPSs into ECs and compared the miRNA signature of differentiated and undifferentiated cells. Among the miRNAs overrepresented in differentiated cells, we focused on microRNA-199b and studied its role in iPS differentiation. Overexpression of microRNA-199b in pre-differentiated iPSCs induced EC marker upregulation and in vitro and in vivo capillary formation; accordingly, inhibition of microRNA-199b produced the opposite effects. Results of the study would help to better understand the biological mechanisms underlying ECs differentiation and injury-induced neointima formation, and could provide a new strategy for therapeutic intervention in atherosclerosis and postangioplasty restenosis.
诱导iPS细胞定向分化为各种血管细胞进而参与血管的损伤修复是近年来血管性疾病以及再生医学的研究热点，而其定向分化的机制一直来是研究瓶颈。本课题将在前期研究基础上：1）从正负两个效应方面深入探讨miR-199b在iPS细胞向ECs定向分化过程中的细胞生物学功能；进一步探索并验证其靶基因，同时观察miR-199b与其潜在靶分子的相互作用关系并初步构建miR-199b/靶基因交互作用的分子网络。2）在小鼠股动脉导丝损伤模型的基础上通过局部输注含有miR-199b模拟物或GFP对照的慢病毒载体以实现血管损伤局部miR-199b的高表达，从在体水平验证miR-199b对其相应靶基因的调控作用及其对血管损伤后新生内膜形成的影响。本项目的实施，将为深入认识iPS定向分化ECs的分子机制提供新的理论依据, 并为开辟针对AS及血管成形术后再狭窄等血管增殖性疾病。

结项摘要

从诱导多能干细胞(iPSs) 获得内皮细胞(ECs)的能力拥有巨大的个性化医疗和干细胞治疗的潜能。本项目旨在更好的理解干细胞定向分化为ECs的复杂分子信号通路，进而引导干细胞分化并促进组织再生。我们从正负两个效应方面深入探讨miR-199b在iPSs向ECs定向分化过程中的细胞生物学功能过程中的细胞生物学功能；进一步探索并验证其靶基因，同时观察miR-199b与其潜在靶分子的相互作用关系并初步构建miR-199b与靶基因交互作用的分子网络。在研究iPSs定向分化ECs的分子机制中,我们发现miR-199b参与其中，检测到miR-199b表达的大幅度增加。靶基因检测发现miR-199b靶向作用于JAG1,并通过转录因子STAT3导致VEGF的转录激活和分泌。机制研究中，发现miR-199b对内皮细胞调控作用能够被JAG1所抵消，体内成血管实验我们也验证了miR-199b能够调节VEGF表达和具有促血管生成的能力。本研究表明了miR-199b在iPS细胞定向分化为血管细胞的过程中的崭新的角色，通过调节关血管生成信号途径的关键分子,miR-199b发挥了细胞表型转换调节器的作用。这将为开辟针对AS及血管成形术后再狭窄等血管增殖性疾病新的治疗方法作出有益的实践探索。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MicroRNA-199b Modulates Vascular Cell Fate During iPS Cell Differentiation by Targeting the Notch Ligand Jagged1 and Enhancing VEGF Signaling.
MicroRNA-199b 通过靶向 Notch 配体 Jagged1 并增强 VEGF 信号传导来调节 iPS 细胞分化过程中的血管细胞命运
  • DOI：
    10.1002/stem.1930
  • 发表时间：
    2015-05
  • 期刊：
    Stem cells (Dayton, Ohio)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen T;Margariti A;Kelaini S;Cochrane A;Guha ST;Hu Y;Stitt AW;Zhang L;Xu Q
  • 通讯作者：
    Xu Q
MicroRNA-29a promotes smooth muscle cell differentiation from stem cells by targeting YY1
MicroRNA-29a 通过靶向 YY1 促进平滑肌细胞从干细胞分化
  • DOI：
    10.1016/j.scr.2016.07.011
  • 发表时间：
    2016-09-01
  • 期刊：
    STEM CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    1.2
  • 作者：
    Jin, Min;Wu, Yutao;Chen, Ting
  • 通讯作者：
    Chen, Ting

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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